中国抗癌协会

背景

过去已有临床研究表明，乳腺癌患者同时接受蒽环类和曲妥珠单抗的治疗心脏毒性风险增加明显。通常认为，单独接受曲妥珠单抗治疗的心脏毒性相对少见，即使发生也会有所先兆且影响轻微。那么，本例患者正中了这样的“罕见”，属于无蒽环类药物参与情形下，曲妥珠单抗相关的特别严重的心脏毒性；面对这样的合并症，曲妥珠单抗的“去与留”又要怎样权衡呢？

病史小结

 一位49岁女性转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗治疗三个月后出现泵衰竭及心源性休克（左室射血分数约为15%）。

经心脏重症监护室（CCU）三个月住院治疗后，左室射血分数增加到50%；为遏制乳腺癌疾病进展，恢复曲妥珠单抗治疗并维持一年以上。

病例说明

▶▶患者信息：

49岁女性患者，2000年12月接受左乳房切除手术，诊断为IIA期浸润性导管癌，低增殖活性（Ki-67<5%），激素受体阴性，HER2过表达(免疫组化3+)。无既往心血管合并症，无心血管疾病家族史。

▶▶一线化疗：

2011年1月开始一线化疗，具体方案：每周紫杉醇（80mg/sqm）联合每周曲妥珠单抗（首次负荷量4mg/kg，维持量2mg/kg）；但第二次给药时患者出现紫杉醇过敏反应，以多西他赛（每三周100mg/sqm）代之；同时以双膦酸盐（每28天静脉注射4毫克唑来膦酸）并行治疗骨转移病变。

2011年3月时，曲妥珠单抗治疗3个月（共14次单周疗程）后，病人开始出现乏力、心动过速、轻度呼吸困难和心悸。几天内，病情迅速恶化，因心源性休克急诊入院（心率150次/分钟，血压70/50 mmHg，严重少尿，肺充血，NYHA分级 4级，AHA分级 D）。血管造影CT扫描排除了肺血栓栓塞，直接送入心脏重症监护室（CCU）；超声心动图显示严重的双心室扩张和心脏功能障碍（LVEF约15%）。

尽管最大限度给予强心、利尿等支持治疗，仍持续休克；采用主动脉内球囊反搏(IABP)抢救，血液动力学缓慢改善，排尿基本恢复正常。既往文献和临床经验并未涉及曲妥珠单抗单药治疗所致的此类严重临床症状（患者当前和过去都没有蒽环类药物治疗史）。尝试心肌活检以期明确病理，仅发现不明原因的炎症区域，不符合心肌炎表现改变。

住院大约两个月后，患者逐渐好转，停用强心药物和利尿剂输注；开始口服抗心衰药物治疗:比索洛尔(bisoprolol)2.5 mg，依那普利(enalapril) 2.5 mg，伊伐布雷定(ivabradine)15 mg，canreonate 50 mg，呋塞米(furosemide)100 mg。

2011年4月后，经过缓慢药理滴定，临床症状逐渐改善，双心室功能逐渐好转并稳定（LVEF 45%）。

 

▶▶二线治疗

2012年5月：PET-CT扫描显示淋巴结、肝脏和骨转移病灶进展。遂启用二线化疗方案，长春瑞滨单药（25 mg/sqm，第1、8天）。化疗2周期后病情评估显示内脏转移病灶进展。在考虑到既往严重心源性休克高风险的前提下，与患者及其家人讨论后，决定心脏治疗的同时恢复曲妥珠单抗治疗，采用每周曲妥珠单抗方案（2mg/kg），同时实施临床和超声心动图监测。

曲妥珠单抗和长春瑞滨的联合治疗一直持续到2013年6月，期间PET-CT和全身CT扫描，评估病情部分缓解。考虑到治疗有效且出现2级神经毒性，停用长春瑞滨（vinorelbine），继续曲妥珠单抗治疗每21天（6 mg/Kg），未现心衰迹象。

2014年1月，患者出现复视、左眼斜视、姿势不稳和下肢无力。胸部CT扫描和MRI（2014年2月）显示4个脑转移病灶（右小脑扁桃体、左额叶和顶叶、四叠体）。遂于2014年2月行立体定向放射外科治疗。后因出现软脑膜转移，续贯行全脑放射治疗（3000 cGy/12次）。

 

▶▶三线治疗

2014年4月，曲妥珠单抗停药，开始新的治疗方案：卡培他滨3000 mg/天（第1-14天，每21天一个周期）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼250 mg*4片/天。2015年8月的放射学评估显示，淋巴结和肝脏转移病灶完全缓解、骨转移亦未见进展。

2014年11月，患者因脱水、昏厥和反复呕吐引起的急性肾衰竭住院治疗。出院后，主诉严重乏力、厌食和体重减轻。停用卡培他滨，继续以拉帕替尼单一药物治疗，维持一年；在此期间无咳嗽、呼吸困难、胸痛和其他提示心力衰竭的症状（NYHA 分级II，AHA 分级C）。

2015年11月，超声心动图检查与以往相比无明显变化。我们发现了一个左室射血分数趋势随曲妥珠单抗治疗-停药-恢复变化的有趣模式(Fig. 1)。在接下来的三个月里，病人病情迅速恶化，出现脑膜转移进展。

2016年1月，最后一次超声检查显示肝脏转移病灶进展。2016年2月24日，患者死于肿瘤疾病进展。

病例讨论

与蒽环类药物引起的心脏毒性不同，曲妥珠单抗的心脏毒性有其特殊性：1）风险似乎与剂量无关；2）未发现与心肌细胞超微结构改变相关心脏损伤的有力证据；3）停药后可逆。曲妥珠单抗相关的心脏毒性常见于合并有高血压和肥胖症的患者、既往吸烟者或现吸烟者、合并心脏病和有心血管疾病家族史的患者。

本例所述曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，并无这些高危因素，却出现严重充血性心力衰竭；经恰当的心脏管理并LVEF恢复正常后，恢复曲妥珠单抗治疗。基本符合既往临床经验：曲妥珠单抗停药和标准治疗后，临床症状和射血分数迅速改善，允许曲妥珠单抗恢复。本例中，全剂量曲妥珠单抗治疗恢复后，密切监测左心室功能约两年，没有出现任何进一步的心血管并发症。

结 论

本病例提示，尽管罕见，即使无蒽环类药物的参与，曲妥珠单抗仍可导致严重的心脏毒性；其心脏毒性通常是可逆的，早期发现时，中断曲妥珠单抗治疗并行必要的心力衰竭处理，当临床和心动超声图参数明显转好时，可考虑恢复曲妥珠单抗对乳腺癌的继续治疗。