中国抗癌协会
立即下载App刘强课题组揭示PI3K/mTOR抑制剂逆转乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的机制
转自：BioArtMED
CDK4/6抑制剂自2016年美国批准上市以来，显著提高了HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和生存期，目前已是全球推荐的其一线标准治疗药物，但在临床实践中，仍然有许多问题亟待解决。尽管CDK4/6抑制剂目前已得到广泛应用，但有10%-20% HR+/HER2-晚期患者对其原发不敏感，其余的患者在使用CDK4/6抑制剂治疗后不同时间内几乎不可避免也会出现耐药进展，其原发或继发耐药的机制尚不明确，且临床上缺乏有效的生物标志物可以预测其疗效，从而无法筛选对CDK4/6抑制剂治疗敏感或耐药的人群。更重要的是，CDK4/6抑制剂耐药进展后的最佳治疗策略尚不清楚。因此，研究乳腺癌CDK4/6抑制剂的耐药机制及其生物标志物，并寻找克服耐药的策略，具有重要临床意义和转化价值，也是当前乳腺癌研究的热点和重点之一。
近日，中山大学孙逸仙纪念医院刘强课题组在Science China Life Sciences发表了题为Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR Inhibitors的研究论文，阐述了靶向PI3K/mTOR通路逆转乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的机制。
在前期探索过程中，该课题组发现乳腺癌细胞在CDK4/6抑制剂耐药之后Cyclin D1和CDK4蛋白的表达水平不但没有减少，反而显著增高，以致肿瘤增殖持续加速，不受CDK4/6抑制剂调控。同时，Cyclin D1和CDK4蛋白表达增加的机制并不是因为它们的mRNA转录增加，而主要是由于4E-BP1蛋白磷酸化水平升高导致其翻译过程的明显加速。令人兴奋的是，该翻译过程的加速受到了PI3K/mTOR通路的调控，应用PI3K抑制剂或者mTOR抑制剂可以把Cyclin D1和CDK4蛋白降低至耐药之前的水平，从而恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性。该文章首次发现Cyclin D1和CDK4蛋白的过表达不需要DNA拷贝数扩增或mRNA转录增加，仅是翻译过程的加速就能够导致耐药，而该翻译加速过程刚好被PI3K/mTOR通路控制，所以通过4E-BP1蛋白这样的biomarker选择那些由于翻译过程加速而导致Cyclin D1和CDK4/6过表达的HR+HER2-乳腺癌，应用PI3K抑制剂可降低它们的表达，从而逆转对CDK4/6抑制剂的耐药。
本研究提示已经上市的药物PI3K抑制剂（Alpelisib）或者mTOR抑制剂（Everolimus）在CDK4/6抑制剂耐药进展后的病人中具有重要治疗价值，能够有效逆转CDK4/6抑制剂耐药。刘强教授课题组正在设计相关的临床研究来证实该治疗组合以及生物标记物的临床应用价值。
中山大学孙逸仙纪念医院蔡子杰博士、王晶茹博士、李玉东博士为该文章的第一作者，刘强教授为通讯作者。
CDK4/6抑制剂自2016年美国批准上市以来，显著提高了HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和生存期，目前已是全球推荐的其一线标准治疗药物，但在临床实践中，仍然有许多问题亟待解决。尽管CDK4/6抑制剂目前已得到广泛应用，但有10%-20% HR+/HER2-晚期患者对其原发不敏感，其余的患者在使用CDK4/6抑制剂治疗后不同时间内几乎不可避免也会出现耐药进展，其原发或继发耐药的机制尚不明确，且临床上缺乏有效的生物标志物可以预测其疗效，从而无法筛选对CDK4/6抑制剂治疗敏感或耐药的人群。更重要的是，CDK4/6抑制剂耐药进展后的最佳治疗策略尚不清楚。因此，研究乳腺癌CDK4/6抑制剂的耐药机制及其生物标志物，并寻找克服耐药的策略，具有重要临床意义和转化价值，也是当前乳腺癌研究的热点和重点之一。
近日，中山大学孙逸仙纪念医院刘强课题组在Science China Life Sciences发表了题为Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR Inhibitors的研究论文，阐述了靶向PI3K/mTOR通路逆转乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的机制。
在前期探索过程中，该课题组发现乳腺癌细胞在CDK4/6抑制剂耐药之后Cyclin D1和CDK4蛋白的表达水平不但没有减少，反而显著增高，以致肿瘤增殖持续加速，不受CDK4/6抑制剂调控。同时，Cyclin D1和CDK4蛋白表达增加的机制并不是因为它们的mRNA转录增加，而主要是由于4E-BP1蛋白磷酸化水平升高导致其翻译过程的明显加速。令人兴奋的是，该翻译过程的加速受到了PI3K/mTOR通路的调控，应用PI3K抑制剂或者mTOR抑制剂可以把Cyclin D1和CDK4蛋白降低至耐药之前的水平，从而恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性。该文章首次发现Cyclin D1和CDK4蛋白的过表达不需要DNA拷贝数扩增或mRNA转录增加，仅是翻译过程的加速就能够导致耐药，而该翻译加速过程刚好被PI3K/mTOR通路控制，所以通过4E-BP1蛋白这样的biomarker选择那些由于翻译过程加速而导致Cyclin D1和CDK4/6过表达的HR+HER2-乳腺癌，应用PI3K抑制剂可降低它们的表达，从而逆转对CDK4/6抑制剂的耐药。
本研究提示已经上市的药物PI3K抑制剂（Alpelisib）或者mTOR抑制剂（Everolimus）在CDK4/6抑制剂耐药进展后的病人中具有重要治疗价值，能够有效逆转CDK4/6抑制剂耐药。刘强教授课题组正在设计相关的临床研究来证实该治疗组合以及生物标记物的临床应用价值。
中山大学孙逸仙纪念医院蔡子杰博士、王晶茹博士、李玉东博士为该文章的第一作者，刘强教授为通讯作者。