中国抗癌协会
立即下载App抗肿瘤药物阿霉素引起心脏毒性的新机制
阿霉素（Doxorubicin）是从波赛链霉菌变种链霉菌的发酵液中提取的一种糖苷类抗生素，是目前临床上使用的一种广谱抗肿瘤药物，对多种肿瘤均有治疗作用，其作用机制通过抑制RNA和DNA的合成，从而达到杀死肿瘤细胞的作用，属于周期非特异性药物。然而，阿霉素表现出的心脏毒性副作用很大程度上限制了它在临床上的使用。报道指出，阿霉素心脏毒性的典型副作用是扩张型心肌病伴心肌细胞凋亡增强，严重时可出现心力衰竭。
前列腺素D2（PGD2）是一种花生四烯酸的生物活性代谢物，是通过环氧合酶（COXs）和PGD2合成酶的连续反应产生的。PGD2通过其受体DP1和CRTH2（也叫DP2）参与到炎症等多种病理生理事件过程中。当炎症发生时，PGD2通过激活CRTH2受体招募Th2淋巴细胞和其他白细胞到炎症部位，参与炎症反应。虽然有报道指出CRTH2在心脏中高表达，但其在心肌病中的具体作用尚不完全清楚。
最近研究指出，阿霉素处理心肌细胞后大大增加了内质网应激标志物包括IRE1的磷酸化和ATF6的剪切；同时显著上调CRTH2受体在心肌细胞中的表达，且呈时间依赖性。用大剂量阿霉素处理野生型（WT）小鼠和CRTH2受体缺失（CRTH2 KO）小鼠诱导心肌损伤模型。与WT小鼠相比，CRTH2 KO小鼠心脏功能显著改善，并且死亡率下降；对心肌损伤的小鼠的心脏病理切片发现，CRTH2 KO小鼠心肌细胞凋亡明显减少。进一步的分子机制研究发现，CRTH2激活后是通过释放内质网中的钙离子进入细胞质基质，活化m-钙蛋白酶（m-calpain），对内质网上的半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-12进行剪切活化，进而通过Caspase-3诱导心肌细胞凋亡。这项研究进一步探究了潜在的临床应用价值，用CRTH2受体的抑制剂治疗小鼠心脏损伤模型，也可以减少心肌细胞凋亡，改善心脏功能。
阿霉素（Doxorubicin）是从波赛链霉菌变种链霉菌的发酵液中提取的一种糖苷类抗生素，是目前临床上使用的一种广谱抗肿瘤药物，对多种肿瘤均有治疗作用，其作用机制通过抑制RNA和DNA的合成，从而达到杀死肿瘤细胞的作用，属于周期非特异性药物。然而，阿霉素表现出的心脏毒性副作用很大程度上限制了它在临床上的使用。报道指出，阿霉素心脏毒性的典型副作用是扩张型心肌病伴心肌细胞凋亡增强，严重时可出现心力衰竭。
最近研究指出，阿霉素处理心肌细胞后大大增加了内质网应激标志物包括IRE1的磷酸化和ATF6的剪切；同时显著上调CRTH2受体在心肌细胞中的表达，且呈时间依赖性。用大剂量阿霉素处理野生型（WT）小鼠和CRTH2受体缺失（CRTH2 KO）小鼠诱导心肌损伤模型。与WT小鼠相比，CRTH2 KO小鼠心脏功能显著改善，并且死亡率下降；对心肌损伤的小鼠的心脏病理切片发现，CRTH2 KO小鼠心肌细胞凋亡明显减少。进一步的分子机制研究发现，CRTH2激活后是通过释放内质网中的钙离子进入细胞质基质，活化m-钙蛋白酶（m-calpain），对内质网上的半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-12进行剪切活化，进而通过Caspase-3诱导心肌细胞凋亡。这项研究进一步探究了潜在的临床应用价值，用CRTH2受体的抑制剂治疗小鼠心脏损伤模型，也可以减少心肌细胞凋亡，改善心脏功能。
阿霉素通过CRTH2引起心肌细胞毒性的机制
阿霉素在临床上广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤等多种癌症。这项研究提示我们，在用阿霉素作为抗肿瘤药物的同时，抑制CRTH2受体或者其下游分子可减少阿霉素的心脏毒副作用。
参考文献
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2. Fu HY, et al (2016) Chemical endoplasmic reticulum chaperone alleviates doxorubicin-induced cardiac dysfunction. Circ Res 118: 798 - 809.
3. Santus P, Radovanovic D (2016) Prostaglandin D2 receptor antagonists in early development as potential therapeutic options for asthma. Expert Opin Investig Drugs 25: 1083 - 1092.
4. Zuo S, et al (2018) CRTH2 promotes endoplasmic reticulum stress-induced cardiomyocyte apoptosis through m-calpain. EMBO Mol Med. 2018 Mar;10(3). pii: e8237.