2021 CCO 主旨报告 | 高全立教授：肿瘤免疫细胞治疗 黎明善待前夜


【编者按】2022年4月15-17日，由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办的 “2021中国肿瘤学大会（CCO）”正式召开。作为全国医学界的顶级盛会，2021中国肿瘤学大会高举“肿瘤防治，赢在整合”大旗，悟医道，行整合，创未来。大会“网聚”全国肿瘤防治领域的顶尖专家，传递肿瘤防治权威声音，聚焦肿瘤防治的新理念、新成果、新思想。

在2021 CCO“主旨报告专场”中，河南省肿瘤医院免疫治疗科高全立教授做了题为《肿瘤免疫细胞治疗：黎明善待前夜》的报告分享，【医悦汇】特此呈现。

免疫细胞是当前肿瘤治疗研究的前沿热点之一，在一些血液肿瘤上已取得了突破性疗效。截至2021年4月16日，全球共有2073种免疫细胞治疗药物研发管线，比2020年同期增加了572种，增长率为38%（图1）。 

图1  近3年各类免疫细胞治疗的研发管线（引自Upadhaya et al. Nat Rev Drug Discov， 2021）
免疫细胞治疗种类繁多，作用机制也各不相同，主要包括CAR-T、TIL、TCR T、NK及DC等细胞疗法。本文重点讨论对血液肿瘤具有突出疗效的CAR-T细胞、对实体瘤具有明确疗效的TIL细胞及具有中国特色的CIK细胞治疗。
一、CAR-T细胞
CAR-T细胞是通过基因工程的办法，将抗体的可变区、CD3的ζ链及共刺激分子（CD28或4-1BB）的活化域串联在一起转染T细胞后制备而成，这样的嵌合分子结构使CAR-T细胞结合抗原后能同时激活CD3分子和共刺激分子的活化信号，使它们在杀伤肿瘤细胞时自主扩增，因此具有强大的功能。
由于在血液肿瘤取得了惊艳的效果，人们也寄希望CAR-T细胞治疗在实体瘤中取得突破。尽管目前CAR-T细胞对实体瘤的疗效还不明确，但相关的临床研究项目增加迅速，这在我国表现特别突出（图2）。

图2   CAR-T细胞临床研究数量在中国的进展（引自Wei et al. Cellular & Molecular Immunology，2020）
虽然疗效突出，CAR-T细胞的缺点也十分明显，如严重的不良反应，复杂的治疗过程及较高的复发率。目前，最为广大群众诟病的是一次回输120万人民币的定价。
CAR-T细胞定价高昂的原因之一是制备过程十分复杂。为了降低CAR-T细胞的制备成本，我们改良了CAR-T细胞的制备工艺，只需50~100毫升的外周血就可制备足量的CAR-T细胞供临床应用，这样就较大地降低了CAR-T细胞的制备成本。我们制备的CAR-T细胞在白血病和淋巴瘤的中得到了初步验证1，在多发性骨髓瘤中也取得了良好的效果2。此外，我们还发现对于乙肝感染的多发性骨髓瘤患者，在严格控制病毒后进行CAR-T细胞治疗是安全有效的3。
二、CIK细胞治疗
CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞，通过用CD3单抗及细胞因子扩增外周血T细胞而来。CIK细胞制备过程简单，价格低廉，但由于是非特异扩增的T细胞，缺乏识别肿瘤细胞的特异性，理论上难以直接杀伤肿瘤细胞，因此CIK细胞在临床上是否有效在我国一直饱受争议。
从已发表的临床研究结果看，CIK细胞在一些肿瘤上取得了明确的效果。2000年日本的一项随机研究报告应用CD3单抗和IL-2扩增的外周血T细胞可提高肝癌术后的5年无复发生存率4，2015年韩国的一项多中心随机研究报告CIK细胞可提高肝癌术后或微创介入治疗后的无复发生存期5，2020我国开展的一项多中心随机临床研究报告化疗联合CIK细胞能明显延长晚期肺鳞癌的生存期6。
我们应用CIK细胞治疗29例晚期肾癌患者，有4例出现了明确的肿瘤缩小疗效达到部分缓解7。受此启发式，我们开展了一项应用CIK细胞联合PD-1抗体治疗靶向治疗失败后肾癌的临床研究，29例患者中有7例患者出现了完全缓解8。对比Checkmate-025的研究结果，这类患者的完全缓解率仅为1%。无独有偶，在2021年的ASCO会议上，任秀宝教授报道了化疗联合信迪利单抗及CIK细胞治疗晚期肺癌的初步结果，34例患者的中位PFS达到了19.3个月（图3）。目前，一项化疗联合信迪利单抗及CIK细胞对比化疗联合信迪利单抗治疗晚期肺癌的多中心随机临床研究正在我国开展。

图3  化疗联合信迪利单抗及CIK细胞治疗晚期肺腺癌及肺鳞癌（结果引自Liu et al, 2021 ASCO meeting，数据有更新）
三、TIL细胞
TIL细胞即肿瘤浸润淋巴细胞，是从肿瘤组织中提取淋巴细胞并在体外扩增而成。从2002年开始，Rosenberg教授就应用TIL细胞治疗恶性黑色素瘤，达到了近40%的有效率。此后又有研究显示TIL细胞在宫颈癌、头颈部鳞癌及肺癌中也有较好的疗效。
虽然TIL细胞治疗实体瘤有突出的疗效，由于取材的困难，严重地限制了它在临床的推广应用。为了解决这个难题，我们尝试从外周血中培养TIL细胞。
已有文献报道，外周血PD-1+的T淋巴细胞富集了较多肿瘤特异的T细胞。据此，我们首先分离患者外周血中PD-1+的T细胞，然后在体外大量扩增；进一步证实扩增后的PD-1+的T细胞富集了肿瘤特异T细胞，且与配对肿瘤组织中的TIL细胞具有较高的吻合度，因此将其命名为液体TIL（L-TIL）细胞。
我们应用L-TIL细胞联合PD-1抗体治疗了4例PD-1抗体继发耐药的患者，3例患者出现了明确的肿瘤缩小，其中一例恶性黑色素瘤患者前期应用PD-1抗体治疗效果为部分缓解，而应用L-TIL细胞联合PD-1抗体治疗疗效达到了完全缓解，到目前为止已持续完全缓解达27个月（图4）。

图4  L-TIL细胞联合PD-1单抗治疗的4例PD-1单抗继发耐药的患者（结果引自Li et al, Cancer Research 2020）

综上所述，CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤的治疗中取得了突出疗效，但其治疗成本和价格有待进一步降低，这样才能真正惠及需要这项治疗的病人。尽管目前多种免疫细胞治疗取得了较大的进展，CIK细胞仍有研究的价值；L-TIL细胞突破了TIL细胞取材困难的颈瓶，有可能在实体瘤治疗中得到广泛应用。

参考文献：

1. Han et al. Culturing adequate CAR-T cells from less peripheral blood to treat B-cell malignancies. Cancer Biol Med. 2021 Aug 14:j.issn.2095-3941.

2. Han et al. Single VHH-directed BCMA CAR-T cells cause remission of relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2021 Oct;35(10):3002-3006.

3. Han et al.  Safety and efficacy of CAR-T cell targeting BCMA in patients with multiple myeloma coinfected with chronic hepatitis B virus. J Immunother Cancer. 2020 Aug;8(2):e000927.

4.Takayama et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet, 2000 Sep 2;356(9232):802-7.

5. Lee et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2015 Jun;148(7):1383-91.

6. liu et al. Randomized, multicenter, open-label trial of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer: NCT01631357. Signal Transduct Target Ther. 2020 Oct 19;5(1):244.

7. Wang et al. Association of myeloid-derived suppressor cells and efficacy of cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma patients. J Immunother. 2014 Jan;37(1):43-50.

8. Zhao L et al. High Complete Response Rate in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Autologous Cytokine-Induced Killer Cell Therapy Plus Anti-Programmed Death-1 Agent: A Single-Center Study. Front Immunol. 2022 Jan 4;12:779248.