中国抗癌协会

【编者按】2022年4月15-17日，由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办的 “2021中国肿瘤学大会（CCO）”正式召开。作为全国医学界的顶级盛会，2021中国肿瘤学大会高举“肿瘤防治，赢在整合”大旗，悟医道，行整合，创未来。大会“网聚”全国肿瘤防治领域的顶尖专家，传递肿瘤防治权威声音，聚焦肿瘤防治的新理念、新成果、新思想。

在2021 CCO“主旨报告专场”中，西安交通大学第一附属医院郭卉教授做了题为《肿瘤物理微环境 集结在免疫耐药上》的报告分享，【医悦汇】特此呈现。

恶性肿瘤已经成为严重威胁国民健康的公共议题，最新数据显示中国恶性肿瘤患者数量位居全球第一。尽管随着科学技术和社会经济的发展，恶性肿瘤的诊疗能力和治疗模式已经有了极大的提升，在临床患者的治疗方面仍面临着诸多难题，归因于肿瘤的多样性和复杂性。为深入理解肿瘤的进展和耐药机制，提高临床的诊疗效果，需要不同领域和学科相关理论和关键技术的交叉融合。随着近年来学科交叉合作的日益兴起，医学有望与生物力学、化学、材料学、工程科学进行强有力的交叉联合，为解决肿瘤治疗难题提供新的理论依据和潜在的解决手段。

2010年以来，以免疫检查点抑制剂为代表的为晚期肿瘤患者带来长期的生存获益和治愈可能，然而只有不足20%的肿瘤患者能够从免疫检查点抑制剂中获益。寻找免疫联合治疗方式提高疗效是目前的主要解决途径。前期临床医生和基础研究者主要着眼于揭示生物化学因素对免疫治疗的影响，通过联合不同的药物提升免疫治疗疗效。然而，针对生物化学因素的联合治疗可以提升疗效，但各种联合治疗的有效率波动在50%~70%，说明生物化学因素的探索不能完全解释免疫治疗耐药的现象。而越来越多医学健康和生命科学研究的发现已经证实，物理因素在疾病发生发展中扮演着重要角色。

2020年11月Science综述指出肿瘤组织中存在多种物理因素，固体应力、流体压力、基质硬度和微结构等四个不同的物理特征在肿瘤发生发展和治疗中的作用逐渐受到关注。这些物理特征既影响肿瘤细胞本身，也影响肿瘤微环境，有助于肿瘤的生长和对强效抗癌药物产生抗药性。 

近年来，物理因素对肿瘤微环境中免疫细胞和免疫治疗响应的影响成为研究热点，我们前期综述文章显示，物理因素可以影响肿瘤抗原提呈-淋巴细胞迁移和浸润-抗体药物递送等多个环节，进而影响免疫治疗的疗效，引发原发性和继发性耐药。例如，间质液体压力在肿瘤中间高，外围低，促使肿瘤内的间质液向周围组织流动，使血管中的药物无法通过对流进入肿瘤，同时也使肿瘤细胞释放的免疫抑制性外泌体流向肿瘤边缘区域，直接抑制了边缘T细胞的功能。在多学科的共同努力下，一些成果已经显示出利用靶向癌症物理标志的药物来改善免疫疗法的巨大潜力。 

我们团队在多学科交叉的背景下，围绕肿瘤免疫治疗中面临的挑战，开展深入的临床-基础协作研究，致力于从物理微环境角度提升免疫治疗疗效。目前，已经在物理因素对肿瘤细胞的影响及机制做了大量工作，阐明了基质硬度在抗肿瘤免疫和免疫耐药形成过程中的重要作用，对深入研究肿瘤物理微环境对免疫治疗耐药形成机理的阐明和逆转策略的提出奠定了基础。并在多个方面取得了具有创新性的研究成果。

首先，我们通过临床研究发现肺癌肝转移病灶对免疫治疗的响应性显著低于肺癌原发灶，肺原发灶和肝转移灶在基质硬度、ECM结构、组织拉伸和间质液体压力等多个物理因素存在明显差异；进一步通过磁性非接触拉伸等生物力学方法表征了肝癌等肿瘤组织的力学因素，发现肿瘤组织的基质硬度明显高于正常组织。且p300在基质硬度诱导的HSCs活化中发挥关键调控作用。 

进一步，通过研发和搭建新型力学表征技术平台，成功在体外构建了多种肿瘤微组织模型。实现了肿瘤组织结构原位成像和细胞微环境力学性质表征，制备了硬度可调的聚丙烯酰胺水凝胶和胶原-海藻酸钙双网络水凝胶，实现了模拟体内不同基质硬度肿瘤细胞二维和三维微通道力学微环境模型的构建；通过筛选可控、特色的化学交联反应，模拟在体细胞的生-化-力学微环境，设计开发在生理条件下兼具生物活性和特殊功能性的水凝胶支架。接着，通过多种肿瘤微组织体外模型，阐明了物理因素调控肿瘤细胞行为和治疗响应的分子机制。 

图1  肿瘤物理微环境与生物学特征纳

图2  肿瘤的物理因素机制研究已成交叉学科协同攻关的重要聚焦方向

图3  团队学术思路

图4  综述了目前物理因素对免疫治疗耐药的影响，成果受邀发表于Trends Cell Biol.

上述研究通过开发前沿生物材料和先进微纳生物制造技术并建立生物力学与力学生物学数理模型，提出并拓展了肿瘤免疫治疗与物理微环境的理论和实验研究体系，为肿瘤免疫治疗领域制定干预措施提供了多元化新思路。