中国抗癌协会
立即下载App吴一龙教授：ALK-TKI一线格局或将重塑，中国智造未来有望成功出海！
编者按：近日，盐酸恩沙替尼胶囊一线治疗适应证在中国获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，这一适应证的获批是基于eXalt 3研究的结果。eXalt 3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，本期特邀该研究的全球PI广东省人民医院吴一龙教授担任访谈嘉宾，就恩沙替尼一线治疗的特点、其新适应证上市对ALK-TKI格局重塑的意义、中国智造如何成功出海以及全球PI的责任等相关问题深入解读，以供参考！
恩沙替尼一线获批弥补了现有ALK-TKI治疗上的不足，增加了新的治疗选择
吴一龙教授：恩沙替尼的二线治疗适应症已在2021年获批，今年，恩沙替尼一线治疗适应证也于2022年3月18日被中国NMPA正式批准。恩沙替尼作为一个ALK-TKI，它的一线治疗适应证上市有3个重要意义。
第一，尽管ALK-TKI的研发进展比较快速，目前已经有几款TKI可供选择，但是恩沙替尼的上市仍然为ALK-TKI家族增添了一个生力军，为患者带来了一个新的治疗选择。
第二，恩沙替尼是中国第一个上市的国产ALK-TKI，国产药物的上市往往意味着它在应用的便利性和可及性上会超过进口药。当然，我们也期待国产药物能够制定出更适合中国患者的治疗价格。特别是我们希望恩沙替尼（一线治疗适应证）能够尽快进入医保目录，早日成为患者和医生的优先治疗选择。
第三，在某些特殊的情况之下，恩沙替尼与其他ALK-TKI存在不同之处，为临床治疗某些特殊患者时增加了新的治疗手段。
总体来看，恩沙替尼从以上三个方面重塑了当前ALK-TKI格局上的不足，并增加了临床医生的治疗武器。
从恩沙替尼看中国智造如何成功出海
吴一龙教授：在回答恩沙替尼能否成功出海这一问题前，首先应该谈谈恩沙替尼在临床治疗上的一些特点。
特点一，恩沙替尼一线治疗全球多中心Ⅲ期临床试验（eXalt 3 研究）入组了全球的ALK阳性NSCLC患者，不单纯是中国患者参与。
此次，eXalt 3 研究在全球总共入组290例患者，随机分为恩沙替尼治疗组和克唑替尼标准治疗组，两组进行头对头的比较。最终结果显示，恩沙替尼组PFS达到25.8个月（注：最新数据显示，截止到2020年12月，ITT人群恩沙替尼组PFS达到31.3个月），比克唑替尼组的12.7个月翻了一倍。此外，恩沙替尼组的HR为0.51，这意味着恩沙替尼能够减少患者49%的复发危险，这是一个非常的亮眼的数字。
特点二，在eXalt 3 研究中，专门设计了“改良ITT人群”（mITT人群），这是因为ALK-TKI在中国应用已经有10余年的历史，临床医生对ALK靶点非常了解，几乎各家大医院都有自己的实验室来检测明确患者是否存在ALK融合。而eXalt 3 研究是一个全球的临床研究，在中国开展时，如果由多个实验室来进行基因检测，那么不可避免会受到很多家医院各自实验室检测质量参差不齐的影响。因此，在试验设计初始阶段，我们在承认各自实验室的检测结果时，同步将所有标本都送到同一个中心实验室进行检测，之后再来确认中心实验室跟各地实验室的检测结果有没有差别，并根据中心实验室的阳性结果作为判断标准之一。这一批统一在中心实验室检测阳性的患者就被称为“改良ITT人群”，结果显示，“改良ITT人群”的试验数据更加亮眼。迄今为止，mITT人群恩沙替尼组的PFS还没有达到，这意味着已经远远超过了25.8个月（注：最新数据显示截止，到2020年12月，ITT人群恩沙替尼组PFS达到31.3个月），具体会到多少目前还不知道，但克唑替尼组依然为12.7个月。特别是，mITT人群中恩沙替尼组的HR是0.45，也就是说已经减少了55%的复发风险。
总体来说，“改良ITT人群”是一个非常特别的设计，这一设计也告诉我们，检测质量对药物治疗的效果存在较大的影响，只有在相同的检测质量下，患者使用药物治疗才能达到相似的治疗结果。实际上，美国FDA也非常重视 mITT人群的数据，在我们第一次汇报试验数据时，并没有把 mITT人群数据上报。后来，在美国FDA的要求下，我们将mITT人群数据也进行了整理报告。所以，我相信恩沙替尼在美国获批一线治疗适应证只是时间上的问题。
特点三，恩沙替尼对颅内病灶的疗效非常显著，在eXalt 3研究中ORR达到64%，克唑替尼只有21%，恩沙替尼是克唑替尼的3倍。所以恩沙替尼在脑转移治疗方面也非常有特点。
特点四，恩沙替尼在eXalt 3研究入组的患者包括一部分做过化疗（没接受过ALK-TKI治疗）的患者，这一点与其他研究略有不同，大约占比1/4。在研究中看到，做过化疗和没做过化疗的患者接受恩沙替尼治疗可以得到同样的疗效，但没做过化疗的患者接受恩沙替尼治疗的效果更加明显。因此，我们主张，一旦明确ALK靶点的存在，就应该使用ALK-TKI进行一线治疗。
基于恩沙替尼具备的上述特点，再回到刚才最关键的关于药物出海的问题，一个药物能否成功出海主要有两个很大的制约。
一是临床研究是否具有全球代表性，如果入组人群只选用中国患者，那么还不足以代表全球人群的数据。恩沙替尼eXalt 3研究是一个全球多中心的临床研究，研究入组人群中亚洲患者（包括中国）占比50%左右，非亚洲人占比约47%，研究数据绝对具有全球代表性。
二是在伦理学上的考量，在已经有多款ALK-TKI的情况之下，如果与化疗对比疗效，明显存在说服力不足的情况。基于此，eXalt 3研究中恩沙替尼治疗并非与化疗进行对比，而是直接与ALK-TKI克唑替尼进行比较，研究过程中均按照国际标准进行。由此，eXalt 3研究成功解决了上述两个问题，满足国际标准。
众所周知，ALK-TKI已经上市了好几款，恩沙替尼只是其中之一。要想在美国FDA顺利获批上市，恩沙替尼在解决上述两个问题后，最重要的是要等待最终的研究结果。如果疗效非常突出，那么恩沙替尼成功出海则会变得更为顺畅。
以恩沙替尼为例可以看出，中国原研药要想走向全球，单纯喊口号是行不通的。必须实实在在按照国际标准进行临床试验，只有这样，中国智造才有机会出海，成功走向国际。而恩沙替尼基本满足了这些条件，因此，我对恩沙替尼出海是充满信心的。
培养全球多中心临床研究的PI素养，发挥中国学术领导力
吴一龙教授：作为全球多中心临床试验的PI，职责非常明确，即从概念提出到方案制定，PI都必须发挥非常重要的作用。
作为eXalt 3研究全球PI，首先，从恩沙替尼要进入国际多中心临床试验之初，我就已经参与到最早的工作中了。例如，在刚提出概念关于选择什么样的病人时，我认为ALK是比较罕见的靶点，所以，如果是前面只做过化疗的患者也可以作为一线靶向治疗研究的入组人群，在提出这个观点后，eXalt 3研究最终入组时将仅接受过化疗的患者也纳入了进来。
此外，关于mITT人群的设立，也是研究团队集体讨论的结果。因为我们知道，兼顾到现实情况，一种是各家实验室各自检测，然后由中心实验室统一检测那么会非常严格，并影响研究入组的速度。在讨论后最终决定，用两个指标进行评价，并进行比较。
总之，作为全球多中心研究的PI，不仅要在研究全程积极参与其中，还要在满足国际性的基础上，同时兼顾中国特色。此外，还要从听众转变为踊跃的发言者，不断提出问题，引导大家积极讨论，共同解决研究中可能遇到的一系列问题，最终达成共识，顺利开展研究。以上都是作为一个国际研究PI必须具备的基本素质。
吴一龙 教授
恩沙替尼一线获批弥补了现有ALK-TKI治疗上的不足，增加了新的治疗选择
吴一龙教授：恩沙替尼的二线治疗适应症已在2021年获批，今年，恩沙替尼一线治疗适应证也于2022年3月18日被中国NMPA正式批准。恩沙替尼作为一个ALK-TKI，它的一线治疗适应证上市有3个重要意义。
第一，尽管ALK-TKI的研发进展比较快速，目前已经有几款TKI可供选择，但是恩沙替尼的上市仍然为ALK-TKI家族增添了一个生力军，为患者带来了一个新的治疗选择。
第二，恩沙替尼是中国第一个上市的国产ALK-TKI，国产药物的上市往往意味着它在应用的便利性和可及性上会超过进口药。当然，我们也期待国产药物能够制定出更适合中国患者的治疗价格。特别是我们希望恩沙替尼（一线治疗适应证）能够尽快进入医保目录，早日成为患者和医生的优先治疗选择。
第三，在某些特殊的情况之下，恩沙替尼与其他ALK-TKI存在不同之处，为临床治疗某些特殊患者时增加了新的治疗手段。
总体来看，恩沙替尼从以上三个方面重塑了当前ALK-TKI格局上的不足，并增加了临床医生的治疗武器。
从恩沙替尼看中国智造如何成功出海
吴一龙教授：在回答恩沙替尼能否成功出海这一问题前，首先应该谈谈恩沙替尼在临床治疗上的一些特点。
特点一，恩沙替尼一线治疗全球多中心Ⅲ期临床试验（eXalt 3 研究）入组了全球的ALK阳性NSCLC患者，不单纯是中国患者参与。
此次，eXalt 3 研究在全球总共入组290例患者，随机分为恩沙替尼治疗组和克唑替尼标准治疗组，两组进行头对头的比较。最终结果显示，恩沙替尼组PFS达到25.8个月（注：最新数据显示，截止到2020年12月，ITT人群恩沙替尼组PFS达到31.3个月），比克唑替尼组的12.7个月翻了一倍。此外，恩沙替尼组的HR为0.51，这意味着恩沙替尼能够减少患者49%的复发危险，这是一个非常的亮眼的数字。
特点二，在eXalt 3 研究中，专门设计了“改良ITT人群”（mITT人群），这是因为ALK-TKI在中国应用已经有10余年的历史，临床医生对ALK靶点非常了解，几乎各家大医院都有自己的实验室来检测明确患者是否存在ALK融合。而eXalt 3 研究是一个全球的临床研究，在中国开展时，如果由多个实验室来进行基因检测，那么不可避免会受到很多家医院各自实验室检测质量参差不齐的影响。因此，在试验设计初始阶段，我们在承认各自实验室的检测结果时，同步将所有标本都送到同一个中心实验室进行检测，之后再来确认中心实验室跟各地实验室的检测结果有没有差别，并根据中心实验室的阳性结果作为判断标准之一。这一批统一在中心实验室检测阳性的患者就被称为“改良ITT人群”，结果显示，“改良ITT人群”的试验数据更加亮眼。迄今为止，mITT人群恩沙替尼组的PFS还没有达到，这意味着已经远远超过了25.8个月（注：最新数据显示截止，到2020年12月，ITT人群恩沙替尼组PFS达到31.3个月），具体会到多少目前还不知道，但克唑替尼组依然为12.7个月。特别是，mITT人群中恩沙替尼组的HR是0.45，也就是说已经减少了55%的复发风险。
总体来说，“改良ITT人群”是一个非常特别的设计，这一设计也告诉我们，检测质量对药物治疗的效果存在较大的影响，只有在相同的检测质量下，患者使用药物治疗才能达到相似的治疗结果。实际上，美国FDA也非常重视 mITT人群的数据，在我们第一次汇报试验数据时，并没有把 mITT人群数据上报。后来，在美国FDA的要求下，我们将mITT人群数据也进行了整理报告。所以，我相信恩沙替尼在美国获批一线治疗适应证只是时间上的问题。
特点三，恩沙替尼对颅内病灶的疗效非常显著，在eXalt 3研究中ORR达到64%，克唑替尼只有21%，恩沙替尼是克唑替尼的3倍。所以恩沙替尼在脑转移治疗方面也非常有特点。
特点四，恩沙替尼在eXalt 3研究入组的患者包括一部分做过化疗（没接受过ALK-TKI治疗）的患者，这一点与其他研究略有不同，大约占比1/4。在研究中看到，做过化疗和没做过化疗的患者接受恩沙替尼治疗可以得到同样的疗效，但没做过化疗的患者接受恩沙替尼治疗的效果更加明显。因此，我们主张，一旦明确ALK靶点的存在，就应该使用ALK-TKI进行一线治疗。
基于恩沙替尼具备的上述特点，再回到刚才最关键的关于药物出海的问题，一个药物能否成功出海主要有两个很大的制约。
一是临床研究是否具有全球代表性，如果入组人群只选用中国患者，那么还不足以代表全球人群的数据。恩沙替尼eXalt 3研究是一个全球多中心的临床研究，研究入组人群中亚洲患者（包括中国）占比50%左右，非亚洲人占比约47%，研究数据绝对具有全球代表性。
二是在伦理学上的考量，在已经有多款ALK-TKI的情况之下，如果与化疗对比疗效，明显存在说服力不足的情况。基于此，eXalt 3研究中恩沙替尼治疗并非与化疗进行对比，而是直接与ALK-TKI克唑替尼进行比较，研究过程中均按照国际标准进行。由此，eXalt 3研究成功解决了上述两个问题，满足国际标准。
众所周知，ALK-TKI已经上市了好几款，恩沙替尼只是其中之一。要想在美国FDA顺利获批上市，恩沙替尼在解决上述两个问题后，最重要的是要等待最终的研究结果。如果疗效非常突出，那么恩沙替尼成功出海则会变得更为顺畅。
以恩沙替尼为例可以看出，中国原研药要想走向全球，单纯喊口号是行不通的。必须实实在在按照国际标准进行临床试验，只有这样，中国智造才有机会出海，成功走向国际。而恩沙替尼基本满足了这些条件，因此，我对恩沙替尼出海是充满信心的。
培养全球多中心临床研究的PI素养，发挥中国学术领导力
吴一龙教授：作为全球多中心临床试验的PI，职责非常明确，即从概念提出到方案制定，PI都必须发挥非常重要的作用。
作为eXalt 3研究全球PI，首先，从恩沙替尼要进入国际多中心临床试验之初，我就已经参与到最早的工作中了。例如，在刚提出概念关于选择什么样的病人时，我认为ALK是比较罕见的靶点，所以，如果是前面只做过化疗的患者也可以作为一线靶向治疗研究的入组人群，在提出这个观点后，eXalt 3研究最终入组时将仅接受过化疗的患者也纳入了进来。
此外，关于mITT人群的设立，也是研究团队集体讨论的结果。因为我们知道，兼顾到现实情况，一种是各家实验室各自检测，然后由中心实验室统一检测那么会非常严格，并影响研究入组的速度。在讨论后最终决定，用两个指标进行评价，并进行比较。
总之，作为全球多中心研究的PI，不仅要在研究全程积极参与其中，还要在满足国际性的基础上，同时兼顾中国特色。此外，还要从听众转变为踊跃的发言者，不断提出问题，引导大家积极讨论，共同解决研究中可能遇到的一系列问题，最终达成共识，顺利开展研究。以上都是作为一个国际研究PI必须具备的基本素质。