中国抗癌协会

        编者按：近日，中国国家药监局（NMPA）官网发布的《药品注册证书》（药品批准文号：国药准字H20200009、国药准字H20200010）证明文件显示，贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）新适应症已获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2020年11月，恩沙替尼在中国获批上市，适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。此次一线适应症的新增，将给ALK阳性NSCLC患者的治疗提供新选择。

ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗现状

ALK阳性NSCLC约占非小细胞肺癌的5%，全球每年约有75000例，EML4-ALK融合是主要融合类型。在没有ALK抑制剂的年代，ALK阳性NSCLC疗效较差，化疗的中位总生存时间不足1年。而ALK抑制剂的出现使得ALK阳性患者的生存时间大幅度的延长。EGFR突变被认为是黄金突变，而ALK融合基因则是钻石突变。 

随着第一代、第二代和第三代ALK抑制剂的不断问世，ALK阳性患者的中位总生存时间不断延长，能达到7或8年。目前中国批准的主要有第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼和阿来替尼，在疗效上有一定的差别。克唑替尼的中位PFS在11个月左右，耐药后可以选择第二代药物继续治疗并取得相对好的疗效。整体而言，ALK阳性患者目前在疗效上有很大的改善。

eXalt3 研究：恩沙替尼ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的循证依据 

2021年9月2日，全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了恩沙替尼全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床试验（eXalt3研究）的结果（数据截止日期2020年7月1日），影响因子(IF)为31.777。该研究全球PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授和广东省人民医院吴一龙教授，旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 

研究设计

eXalt3 研究全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者，分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。 

研究结果

截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 

安全性数据

研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性，常见不良反应为一过性皮疹，相比较内脏及血液毒性，具有易发现、易处理的特点。

吴一龙教授

研究解读

eXalt3研究PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授此前在接受媒体专访中对恩沙替尼一线治疗研究数据及研究结果进行了深入解读。他表示，从eXalt3研究现有的数据中看到，恩沙替尼在脑转移的控制力方面是传统克唑替尼的三倍，对脑转移的控制力可以达到很好的高度。同时，安全性非常高，目前其在不良反应风险上并没有高于其他ALK抑制剂。此外，恩沙替尼对一些常见的耐药突变位点也有一定的抑制作用。综合来看，恩沙替尼有非常鲜明的特色，作为中国自主知识产权的第一个ALK-TKI，具有强大的优势，相信恩沙替尼一线治疗适应证的上市会给临床提供非常好的治疗选择。此外，恩沙替尼已目前在指南中被作为二级推荐，随着一线适应症的获批，相信后续可以更新为一线治疗一级推荐。此外，在CTONG评分系统中，恩沙替尼满足了有效性、安全性和生活质量的评分标准。总体而言，作为中国自主知识产权的第一个ALK-TKI，恩沙替尼具备作用机制明确、中国可获得、满足好药先用的条件等优势。

BTP-42322研究：恩沙替尼ALK阳性晚期NSCLC二线治疗的循证依据

盐酸恩沙替尼作为一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在之前的Ⅱ期临床试验（BTP-42322研究）中表现出亮眼的数据。2019年10月16日，《柳叶刀·呼吸医学》在线发表了盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究PI为广州中山大学肿瘤医院张力教授，影响因子(IF)为22.992。 

研究设计

此项研究为Ⅱ期单臂多中心注册临床研究，入组患者为克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC，给予恩沙替尼225mg QD治疗方案（空腹或与食物同服），主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是无进展生存期（PFS），颅内客观缓解率（iORR）。

基线资料

在2017年9月—2018年4月期间，一共招募了160例患者，156名患者接受了治疗，147名患者纳入独立评审委员会的疗效评估，入组人群的中位随访时间为294天，数据截至时间为2019年4月29日。

研究结果

总体疗效：恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群IRC-ORR为52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI，88-97）。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，7.4-11.6）。颅内疗效：40例脑转移基线可测量的患者中，颅内客观缓解率（iORR）为70%（28/40；95% CI，53-83），颅内疾病控制率（iDCR）为98%（39/40；95 CI，87-100），恩沙替尼对颅内有显著的疗效。对ALK二次突变的疗效：恩沙替尼对二次突变的总体疗效为44%（20/45），其中对二代共有耐药突变位点G1202R的有效率为33%，对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的ORR为50%，对色瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的ORR为71%，提示恩沙替尼对二代耐药位点仍有一定的疗效。

安全性

接受恩沙替尼治疗后，主要治疗相关的不良反应为皮疹、ALT，AST的升高，但多为1-2级，发生率分别为56%，46%，41%；3-4级AE仅为6%、6%、3%，与Alectinib最常见的3-4级AE发生率相近。

研究结论

此项中国Ⅱ期注册临床研究结果证实恩沙替尼二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者带来更长无进展生存期，同时安全性方面优于同类ALK-TKI。为ALK阳性NSCLC患者二线治疗提供了全新选择。