中国抗癌协会
立即下载App2021 CCO 主旨报告 | 郝继辉教授：胰腺癌肝转移 困境逢出路
编者按：2022年4月15-17日，由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办的 “2021中国肿瘤学大会（CCO）”正式召开。作为全国医学界的顶级盛会，2021中国肿瘤学大会高举“肿瘤防治，赢在整合”大旗，悟医道，行整合，创未来。大会“网聚”全国肿瘤防治领域的顶尖专家，传递肿瘤防治权威声音，聚焦肿瘤防治的新理念、新成果、新思想。
在2021 CCO“主旨报告专场”中，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授做了题为《胰腺癌肝转移 困境逢出路》的报告分享，【医悦汇】特此呈现。
胰腺癌是公认的恶性度最高的肿瘤，5年生存率不足10%。胰腺癌诊治困难主要在于其起病隐匿，转移迅速。肝脏是胰腺癌最易发的转移器官，与其他肿瘤不同，胰腺癌肝转移表现出以下三大特征：小肿瘤并发大转移，根治术后短期内仍出现肝转移，肝转移确诊后平均生存期极短，仅3-6个月。胰腺癌肝转移的发生发展机制及干预策略是学界公认的难题。郝继辉教授作为国内外知名的胰腺肿瘤专家，带领团队在该领域深耕10余年，探索肿瘤微环境在胰腺癌肝脏转移中发挥的作用，阐明了纤维化、乏氧、免疫抑制以及异常血管新生等多个肿瘤微环境（TME）特征参与促进胰腺癌肝转移的作用机制，取得系列创新性成果，为胰腺癌肝转移的研究与诊治开辟了新的路径。
一、胰腺癌特征性免疫抑制微环境重塑及其对肝转移的影响
免疫治疗为肿瘤治疗打开一扇新的大门，全球范围内，有针对不同免疫细胞亚群开展的大量临床试验，然而，针对胰腺癌的免疫治疗研究却陷入窘境，究其原因是缺乏对胰腺癌免疫微环境特征全面和准确的阐述。现有研究根据免疫微环境对胰腺癌进行初步分型（包括免疫沙漠型，免疫排斥型，炎性表型），郝继辉教授团队在此基础上，创新性阐明肿瘤TME相关的转录因子EHF和FOXP3参与胰腺癌浸润免疫细胞的重塑过程，并将肿瘤干细胞与免疫微环境重塑有机结合在一起，为胰腺癌的免疫治疗提供全新的视角。
我们研究发现转录因子EHF缺失导致胰腺癌分泌更多的TGFβ以及GM-CSF,进而诱导Treg细胞、MDSC的聚集以及CD8+T细胞凋亡及耗竭。转录因子FOXP3在胰腺癌细胞的异位特性性表达通过上调CCL5以及PD-L1的表达促进Treg细胞向肿瘤微环境的趋化浸润，参与增强免疫抑制，转录因子EHF和FOXP3可以作为胰腺癌抑制性免疫微环境重塑的分子标签。EHF表达减低同时促进CXCR4表达上调，诱导肿瘤干性表型并加重免疫抑制，提示肿瘤干细胞与免疫微环境之间存在交互作用。基于此研究的CXCR4 阻断剂BL-8040 的二期临床试验旨在评估靶向肿瘤细胞干性协同免疫治疗在胰腺癌中发挥抗肿瘤作用。
与此同时，我们在另一项研究中OX40激动剂和PD-1阻断剂联合应用诱导原位肿瘤缩小及转移灶消失。应用质谱流式检测肿瘤浸润T淋巴细胞，发现其免疫治疗效果归因于激活OX40和阻断PD-1联合激发的 T 淋巴细胞的免疫记忆的形成和T细胞的耗竭的减少。
二、非经典血管新生途径在胰腺癌肝转移中的作用机制及干预策略
肿瘤新生血管为原发肿瘤提供养料，促进肿瘤生长，同时新生血管又是导致肿瘤细胞进入血循环并发生转移的主要路径。
我们研究发现多条VEGF非依赖性血管生成途径被激活，明确了传统抗血管生成治疗在胰腺癌中失败的原因。鉴定出驱动胰腺癌特征性血管生成因子：IL-35通过招募单核细胞，促使其分泌血管生成因子CXCL1及CXCL8, 激活胰腺癌血管生成；BICC1通过调控炎性因子LCN2，在胰腺癌的VEGF非依赖性途径中引起贝伐单抗耐药；IL35过表达后，通过上调血管内皮黏附分子ICAM1表达，增强胰腺癌细胞的血管黏附过程及跨内皮迁移过程，促使胰腺癌肝转移。
三、肿瘤相关成纤维细胞 (CAF)是胰腺癌肝转移重要的治疗靶标
CAF通过分泌MMP9、VEGF等因子促进肿瘤进展以及血管生成，纤维化影响药物递送并分泌炎性因子诱发肿瘤耐药。本课题组发现在胰腺癌微环境中CAF通过激活内质网应激相关通路 PERK-eIF2a-ERK1/2信号通路发生转分化，获得内皮细胞表型及功能，直接参与肿瘤血管生成，促进胰腺癌肝转移。
我们首次鉴定出一类表达CD144的CAF（其表达率大约为29%），功能实验证实该类CD144+CAF与肿瘤转移与白蛋白紫杉醇耐药密切相关，基于此我们提出了靶向胰腺癌微环境中CAF的转化治疗策略。
临床展望：胰腺癌肝转移的“三二一”治疗策略
“三个重塑”即免疫重塑、血管重塑和基质重塑；“两个抑制”即抑制肿瘤干性、抑制肿瘤着床；“一个监测”即监测循环CTC及ctDNA，以建立胰腺癌肝转移的全程、精准诊疗体系。