中国抗癌协会

01

背景

        随着肿瘤治疗的飞速发展，肿瘤患者生存期明显延长，肿瘤更多以慢性病的形式长期存在，肿瘤治疗潜在的心血管毒性逐渐凸显。肿瘤患者的心血管疾病常常起病隐匿，临床表现多不典型，早期识别与诊断存在困难。在肿瘤治疗全程合理应用心脏生物标志物对患者进行心血管疾病危险分层、筛查和识别，以及对提高肿瘤患者心血管疾病早期诊断水平十分重要。对高危患者，则需进行加强筛查及监测。

        理想的生物标志物应当能从疾病诊断、危险分层、病情评估、疗效观察和预后判断等多个维度为临床医生提供参考，甚至在一些情况下可作为治疗指导。其测量方法需稳定可靠，兼备较强的敏感性、特异性且价格不能过于昂贵。目前心脏生物标志物如心肌肌钙蛋白（cTn）、BNP/NT-proBNP在识别心肌损伤、评估心脏负荷等方面能满足上述要求，宜在肿瘤治疗中积极推广。

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肿瘤患者基线风险评估

        抗肿瘤肿瘤治疗造成的心力衰竭、心肌炎、心律失常、心肌梗死等心脏毒性是肿瘤患者死亡的一个重要原因。心脏标志物由于在出现心脏毒性后可在短时间内出现明显的升高，在识别亚临床心脏毒性方面具有其他检测手段所不具有的优越性，目前指南均推荐用于心脏毒性的基线评估和监测，例如90%的免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者会出现肌钙蛋白水平升高，伴临床症状者通常升高更明显，同时，约70%的的心肌炎患者出现钠尿肽水平升高[9,10,11,12-14]。其他如肌红蛋白、肌酸激酶同工酶及天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶等也可升高，如同时合并心肌炎，则肌红蛋白和肌酸激酶同工酶显著升高。肌红蛋白、肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白的持续升高时间明显超过心肌梗死患者[15]。因此，对所有计划接受潜在心血管毒性治疗的肿瘤患者都必须进行基线评估，基线评估包括病史采集和危险因素、心电图、超声心动图和心脏生物标志物，其中心脏生物标志物BNP/NT-proBNP及cTn基线测量尤为重要，其有助于明确患者在抗肿瘤治疗前的心血管风险以及抗肿瘤治疗期间与之后的监测和随访强度。

        当心肌损伤时cTn最快可在2-4小时释放入血并被检测到，在10-15小时达峰，根据损伤程度可在5-14天恢复至基线水平。其中高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）检测技术的发展可准确定量非常低浓度水平的cTn，只要达到且超过99%健康人群即可发现，因此，在发现心脏毒性方面，超敏肌钙蛋白优于普通肌钙蛋白，但在确定出现心脏毒性的患者暂停治疗方面，则需要更高的肌钙蛋白水平，在这方面，普通肌钙蛋白也可起到同样的监测作用。cTn动态监测结合临床情况是明确心肌损伤原因的重要手段。

        NPs家族包括 ANP、BNP、CNP、DNP和VNP等，ANP和BNP是反映血管内压力和容积的标志物，同时也是检测心血管毒性的重要指标。当心肌细胞受到牵拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，随后形成proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和无活性的氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。目前在ESC和AHA指南中，BNP及NT-proBNP是对所有疑似HF患者推荐的首选标志物。NPs是抗肿瘤治疗所致心血管毒性的预测因子，众多研究表明，NPs与抗肿瘤药物引起的LVD发生发展密切相关。

03

cTn、利钠肽的监测作用

        不同形式的心血管毒性主要包括急性、亚急性或慢性的心血管毒性，具体也可细分为早发型和迟发型心血管毒性。

        对既往存在心血管疾病的患者行化疗期间，建议在应用蒽环类药物方案化疗前，无论基线心血管风险高低，均建议行基线cTn及BNP/NT-proBNP测定；建议监测生物标志物同时结合影像学监测，首选的监测方法是超声心动图评估LVEF及GLS；在急性和早发型心血管毒性监测中，cTn优于BNP/NT-proBNP，而在迟发型心血管毒性监测中，BNP/NT-proBNP优于cTn；由于放化疗治疗对心脏毒性具有滞后效应，除对治疗患者进行治疗前和治疗中的监测外，在停止治疗后仍需要定期监测生物标志物，以确定患者的疾病状态。

04

ICIs治疗中的监测与管理

        ICIs在各种肿瘤治疗中显示出诸多临床益处，但它也可导致免疫相关的心血管不良事件，多由T细胞活化后对正常组织的过度免疫反应导致，包括心肌炎、血管炎、心包炎、心律失常、非炎症性LVD及HF，其中以心肌炎最为常见。

        ICIs相关心肌炎具有出现症状较早（初次接触ICIs后的中位30天），高死亡风险（死亡率50%）的特点。cTn作为非侵入性指标，具有高敏感性、特异性，其水平升高可作为ICIs相关心肌炎诊断的关键指标。约70%的心肌炎患者出现BNP/NT-proBNP水平升高。怀疑ICIs相关心肌炎诊断需结合ECG、超声心动图及心脏生物标志物、炎性标志物、D-二聚体结果，必要时行心脏核磁。若ICIs相关心肌炎诊断成立，立即停用ICIs，肿瘤心脏病学多学科团队介入指导治疗。

05

cTn、利钠肽异常处理建议

        抗肿瘤治疗过程中，需动态监测心脏生物标志物。抗肿瘤治疗前，肿瘤患者需行基线风险评估，中高危患者需肿瘤心脏病多学科团队会诊，评估是否可以应用一线抗肿瘤治疗或调整为二线无心血管毒性抗肿瘤治疗方案。

        在抗肿瘤治疗中，若cTn、BNP/NT-proBNP水平升高，需肿瘤心脏病学多学科团队会诊，结合ECG、超声心动图，评估是否应停止抗肿瘤治疗，并及时启动心脏保护治疗（血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体阻滞剂／ARNI和／或β受体阻滞剂和／或螺内酯和／或钠-葡萄糖协同转运蛋白2），何时再次启动抗肿瘤治疗需肿瘤心脏病多学科团队决策。抗肿瘤治疗后，肿瘤心脏病学团队随访可预防肿瘤患者晚期心血管毒性的发生。

06

小结

        生物标志物可用于肿瘤患者构建心血管毒性风险模型，具有广阔的应用前景。未来，基于人工智能的复杂数据分析、新型成像技术、传感器和由计算算法辅助的可穿戴技术将为心脏生物标志物的应用提供新的方向。

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转载自：三度医学