中国抗癌协会

    免疫治疗时代的到来，为肿瘤治疗带来了新的机遇。但与此同时，由于免疫治疗相较于传统治疗手段在机制上存在较大差异，免疫相关不良反应（Immune related adverse effects，irAEs）也更为特殊，需要临床医生给予充分的重视。

    天津医科大学的任秀宝教授团队在Cancer Biology & Medicine杂志发表了题为Ferritin as a diagnostic, differential diagnostic, and prognostic marker for immune-related adverse events的文章，阐明了铁蛋白可以作为irAEs的诊断、鉴别诊断和预后标志物，为免疫治疗的临床管理提供了新思路。

    CBM邀请郑州大学第一附属医院杨黎教授对该文章进行了解读。

文章学术观点

    作者旨在区分免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的irAEs与化疗、靶向治疗等引起的AEs，于2018年12月至2019年4月，对318例经不同治疗的恶性肿瘤患者进行了血清铁蛋白监测。该队列包括231例PD- 1抑制剂治疗或联合化疗患者，87例单纯化疗患者。在这231例PD-1抑制剂治疗或联合化疗患者中，90例出现irAEs（irAE组），70例未出现irAEs（非irAE组），67例无AEs（无AE组），4例无分级AEs。87例单纯化疗患者中，AE组60例，无AE组27例。90例irAEs患者中，1级20例，2级41例，3级23例，4级6例。2例患者从1级进展到2级；72例2级、3级、4级irAEs患者接受免疫抑制治疗，其中完全康复62例，病情稳定6例，死亡4例。

No.1 铁蛋白在irAEs诊断中的价值

    研究发现，在发生不良反应时，irAE组血清铁蛋白水平（正常范围35-150 µg/L）中位数由基线时的86µg/L上升到927µg/L。20例1级irAEs患者的铁蛋白水平显著高于基线水平。41例2级irAEs患者的铁蛋白水平明显高于1级irAEs患者。此外，铁蛋白水平随irAEs分级而增高，23例3级irAEs患者铁蛋白水平显著高于2级患者，6例4级irAEs患者铁蛋白水平明显高于3级患者。AEs发生时，每个级别的铁蛋白水平显著高于相应的irAEs级别的基线水平。研究结果提示，血清铁蛋白可以作为ICIs患者发生irAEs的诊断标志物。

No.2 铁蛋白在irAEs鉴别诊断中的价值

    在鉴别诊断方面，作者发现irAE组患者发生不良反应时，铁蛋白水平显著高于非irAE组和AE组。研究还发现，铁蛋白水平在irAEs合并肺炎、肝炎、皮疹或发热患者中显著高于非irAE组和AE组合并肺炎、肝炎、皮疹或发热患者。研究结果提示，血清铁蛋白可以作为ICIs患者发生irAEs的鉴别诊断标志物。

No.3 铁蛋白在irAEs预后中的价值

    irAE组患者经治疗后，62例康复患者铁蛋白水平持续下降至正常范围，4例病情稳定患者铁蛋白水平无明显变化，4例死亡患者铁蛋白水平持续上升。研究结果提示，血清铁蛋白为ICIs患者发生irAEs的预后提供了价值。

    综上，文章研究结果阐明，铁蛋白可以作为ICIs患者发生irAEs的诊断、鉴别诊断和预后的指标，并为评估铁蛋白对ICIs引发的irAEs临床管理提供了新的见解及价值。

专家解读

    免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）或程序化细胞死亡1受体（PD-1）/程序化细胞死亡1配体1（PD-L1）等，靶向免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）是癌症治疗的新模式，并在多种癌症治疗中取得了前所未有的临床效果。然而，ICIs治疗能够引起一系列不同程度的irAEs，与自身免疫反应相似。身体的每一个器官均会受到irAEs的影响，胃肠道、肺部、皮肤、肝脏和内分泌系统常常受累，导致如肺炎、肝炎、结肠炎及内分泌疾病，少见的不良反应包括心肌炎和神经毒性。

    ASCO临床实践指南指明了irAEs系统的毒性诊断和管理指南，根据受累系统推荐治疗方法。ICIs相关AEs的主要治疗方法是使用甲基强的松龙进行免疫抑制治疗。对于类固醇耐药患者，可选择其他免疫抑制药物，如托珠单抗、霉酚酸酯或英夫利昔单抗。尽管这些irAEs症状通常可逆和可控，但往往导致ICIs治疗中断或剂量减少。在ICIs治疗过程中出现新症状时，必须排除其他病因，如感染、病毒再活化、肿瘤进展或与其他药物相关的毒性。由于irAEs系统症状存在非特异性，所以不利于其诊断和鉴别诊断。特别是免疫治疗与化疗或靶向治疗联合使用时，很难区分irAEs与化疗或靶向治疗引起的AEs。AEs的诊断和鉴别诊断在AEs的治疗和随后的肿瘤治疗决策中起着重要作用。因此，寻求新的irAEs诊断、鉴别诊断及预后标志物，是目前ICIs治疗恶性肿瘤亟待解决的关键科学问题。

    本篇文章研究分析了irAEs、非irAEs、化疗引起的AEs或无AEs患者的铁蛋白水平，评估了血清铁蛋白水平对ICIs导致的irAEs诊断、鉴别诊断和预后的价值。1937年，法国科学家劳夫伯格发现了铁蛋白。1972年，Addison等人使用免疫放射分析方法进行了人血清铁蛋白检测能力的验证。研究发现，铁蛋白由库普弗细胞、肝细胞和巨噬细胞分泌，其被广泛认为是急性期的一种反应物，是急性和慢性炎症的标志，已知其在各种炎症条件下非特异性增加，包括慢性肾病、类风湿性关节炎和急性感染。同时，铁蛋白在多种生物学功能方面发挥关键作用，如血管生成、免疫、癌症、炎症、铁传递和信号转导。许多恶性肿瘤患者中发现血清铁蛋白升高。此外，铁蛋白还可以通过抑制淋巴细胞功能来调节机体的免疫功能。过量的铁可以抑制辅助T（CD4+）淋巴细胞的功能，以及单核细胞和巨噬细胞的杀瘤作用，并影响T淋巴细胞亚群的分布。因此，过量的铁被认为会通过抑制抗肿瘤免疫效应功能来破坏对癌细胞的监测能力。

    目前，ICIs引发的irAEs铁蛋白水平明显高于非irAEs或化疗引起的AEs，引发这种现象的机理尚不清楚。新型冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒和H7N9病毒会引发细胞因子风暴和重度炎症，导致致命的急性肺损伤；而研究表明，促炎单核/巨噬细胞系统的激活在引发炎症过程中起着至关重要的作用。另外，ICIs触发了T淋巴细胞免疫效应功能增强，导致分泌细胞因子增多及炎症产生，进而引发irAEs。在此过程中，很有可能导致单核/巨噬细胞系统被激活并分泌大量铁蛋白，从而介导irAEs的高血清铁蛋白水平，该假说仍有待进一步探究。我们的研究工作也提示，细胞因子、巨噬细胞、T细胞在ICIs引发的irAEs中可能起着重要作用。因此，细胞因子等亦可以作为评估及鉴别诊断irAEs的重要指标。

    总之，血清铁蛋白可以作为经ICIs治疗伴irAEs患者诊断、鉴别诊断及预后的标志物，并为irAEs患者的临床管理提供了重要价值及参考。血清铁蛋白联合细胞因子等作为irAEs的联合诊断、鉴别诊断及预后判断的指标，将是未来irAEs临床管理的研究方向，具有较好的临床应用前景。

杨黎，郑州大学第一附属医院，医学博士，博士生导师，国际留学生导师，美国芝加哥大学访问学者/博士后，河南省中青年卫生健康科技创新杰出青年人才，河南省卫生科技创新型人才。主要从事肿瘤免疫治疗的基础与临床转化工作、肿瘤免疫抑制微环境的研究。

荣获 “河南科学技术（自然科学）一等奖”、“中国抗癌协会科技二等奖”、“中华医学科技二等奖”等科技成果。主持国家重点研发计划-政府间国际科技创新合作项目（首席科学家）、国家自然科学基金面上/青年项目等。发表相关论文80余篇，在Mol Cancer、Signal Transduct Target Ther、J Hematol Oncol等以第一/共一/共同通讯作者发表SCI 文章28篇。目前担任中国抗癌协会肿瘤生物治疗专委会委员兼秘书、中华医学会医学细胞生物学分会青委会委员、中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员、中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员、中国抗癌协会肿瘤代谢专委会免疫代谢学组全国委员、中国医药生物技术协会精准医疗分会委员、河南省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会常委兼秘书、青委会副主任委员、Cancer Biology & Medicine青年编委、《中国肿瘤生物治疗杂志》特邀审稿专家、《郑州大学校报（医学版）》青年专家、Journal of Hematology & Oncology等特邀审稿人等。