中国抗癌协会

资料来源｜Benson S, de Moliner F, Fernandez A, Kuru E, Asiimwe NL, Lee JS, Hamilton L, Sieger D, Bravo IR, Elliot AM, Feng Y, Vendrell M. Photoactivatable metabolic warheads enable precise and safe ablation of target cells in vivo. Nat Commun. 2021 Apr 22;12(1):2369. doi: 10.1038/s41467-021-22578-2. PMID: 33888691; PMCID: PMC8062536.

自20世纪90年代初以来，光动力疗法（PDT）就已被临床用作一种治疗方法，来治疗细菌感染和恶性肿瘤。PDT将光、氧和光敏剂三个基本要素相结合，在局部产生具有细胞毒性的活性氧，引起细胞死亡。据报道，现已用于PDT的有效光敏剂，化学结构十分广泛，包括有机分子和无机分子、超氧化物自由基引发剂、核壳型金属纳米粒子、金属-有机框架材料、介孔有机硅纳米粒子等。但目前已批准应用的光敏剂仍存在靶向性不理想、副作用大等缺点。许多研究团队提出了多种不同的策略来调整光敏剂的结构，增强它们的细胞选择性，利用主动靶向和被动靶向来提高光敏剂对目标细胞的靶向性，以减少对周围正常组织细胞的毒副作用。但这些策略仅在靶细胞与周围正常组织细胞生化和蛋白组学特征差异明显时才有效，而对于疾病早期阶段的一些与周围正常组织细胞差异不明显的靶细胞（如微肿瘤）来讲，这些策略则存在局限性。

近期，英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心的一个团队，设计了一种基于氨代苯并硒二唑类光敏剂的化学平台，并将这类光敏剂构建成光激活弹头应用于PDT治疗。这类光敏剂是迄今为止已报道的最小的光敏剂，与一些商业用光敏剂不同，这类光敏剂模仿天然代谢物的摄取过程，这是一种主动摄取的过程，这种靶细胞对氨代苯并硒二唑类光敏剂的主动摄取对于降低光敏剂对周围正常细胞的毒性至关重要。这种苯并硒二唑弹头可以高空间分辨率，仅在无毒性的光照条件下，选择性地杀伤代谢发生改变的细胞。且该团队已证明这种苯并硒二唑类光敏剂可与不同的代谢物兼容（如氨基酸、糖类），并可消融多种致病细胞（包括从体外的致病菌到体内的胶质母细胞瘤）。该团队先是通过一系列衍生物合成，确定了苯并硒二唑支架中负责光动力活性的关键化学基团为重硒原子，随后设计了光敏代谢物弹头来靶向细菌感染和癌症等多种疾病中的靶细胞。该团队设计的这一平台展示了这种小型光敏剂如何利用有害的靶细胞代谢改变的早期特征来安全杀灭体内的有害靶细胞，而不伤害健康正常组织。

首先，该团队用二胺来制备含有多种原子（硒、硫、碳等）的硝基苯二唑化合物，在合成的众多化合物及衍生物中，氨代硝基苯并硒二唑对细胞的光毒性最大，光照后细胞几乎完全消融（＞90%），暗毒性最小，黑暗中细胞死亡＜10%。并证实氨代苯并硒二唑类光敏剂诱导细胞死亡的机制主要是产生单线态氧而不是自由基（单线态氧:自由基≈75:25） 。

然后，他们研究了对细菌的杀伤作用。D型氨基酸是细菌所特有的化学组分，耦联了苯并硒二唑的D型氨基酸仍然保留了可被细菌细胞特异性识别的特性。他们分别制备了两种苯并硒二唑的氨基酸衍生物来进行验证，其中衍生物12是苯并硒二唑类光敏剂与L型氨基酸耦联而成，衍生物13是苯并硒二唑类光敏剂与D型氨基酸耦联而成，结果显示衍生物13可以被细菌细胞特异性识别并转运进入细菌体内，在光照条件下导致细菌细胞死亡，这为光动力杀菌开辟了新的途径。

图1.氨代苯并硒二唑类光敏剂对细菌的杀伤作用

最后，他们研究了对脑胶质母细胞瘤的杀伤作用。与正常脑细胞相比，脑瘤细胞表现出非常强的糖酵解性和更高的葡萄糖消耗水平，因此该团队制备了几种苯并硒二唑类光敏剂的2-脱氧葡萄糖衍生物分别在体外、3D-球状体及斑马鱼体内进行了实验验证。结果显示这些衍生物中，衍生物15的单线态氧产生率最高，光动力反应更好，且水溶性更好，对于脑胶质母细胞瘤具有高选择性和杀伤性，对微小肿瘤也具有杀伤作用，且体内安全性良好。衍生物15可通过GLUT转运体被脑胶质母细胞瘤主动摄取进入脑瘤细胞，在光照条件下导致脑瘤细胞死亡。

综上所述，直接利用致病细胞异常代谢特征来提高光动力药物的靶向性已成为一种可能的策略。这种氨代苯并硒二唑类小型光敏剂已被证明在光照条件下可在体内、外杀死具有异常代谢的靶细胞，与目前的其他光敏剂不同，这种光敏剂可保留天然代谢物的关键识别特性，并能够通过各种代谢转运途径（如通过D型氨基酸转运途径进入细菌细胞、通过葡萄糖转运途径进入胶质母细胞瘤细胞）被靶细胞选择性摄取。这样就增加了PDT对靶细胞的选择性消融，并将对周围正常组织潜在的副作用降到最低。该团队设计的这种氨代苯并硒二唑类代谢物弹头可以在暴露于无毒可见光的条件下，高精度地选择性地杀死体内致病细胞，而不伤害健康细胞，减少毒副作用。这为今后利用细胞代谢特征进行更加安全地治疗和手术提供了强大的平台支撑。