中国抗癌协会

由中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会主办、首都医科大学附属北京世纪坛医院承办的第九届全国肿瘤营养学大会暨2021中国医学营养整合联盟学术会议、2021国际肿瘤代谢与营养学会学术会议于2021年7月2日-4日召在北京顺利举办！

来自美国、加拿大、德国、意大利、日本等国家和地区的著名专家，与国内肿瘤知名专家一起，围绕大会主题《Nutrition, the First Line Therapy》，为参会人员奉献精彩纷呈的主题报告。本期内容回顾首都医科大学王松灵院士讲解的《硝酸盐对全身免疫及辅助肿瘤防治作用》。

人们对于硝酸盐的认知视角正在发生转变，之前仅关注于硝酸盐的有害性，比如致癌作用、毒性反应等，现在随着研究的不断深入，硝酸盐的有益作用正在逐渐被广泛关注，如对心血管系统、代谢综合症的改善作用等。

本次大会中，王松灵院士从硝酸盐亚硝酸盐来源、体内循环与分布、Sialin蛋白-硝酸盐转运通道、对免疫及肿瘤的作用、以及硝酸盐的安全性这5个方面为我们带来了对硝酸盐的全新的认知。

1.硝酸盐亚硝酸盐来源

   讲到硝酸盐亚硝酸盐的来源首先要提到自然界的氮循环，大气中70% 气体是氮气，氮气被土壤吸收后通过微生物形成化合物如硝酸盐，由植物和动物吸收，进而提供人体的营养和能量。蔬菜是人类获取硝酸盐和亚硝酸盐的主要来源，其中甜菜和菠菜含有丰富的硝酸盐和亚硝酸盐，这些蔬菜无疑具有多种效益。

2. 体内循环与分布

膳食中硝酸盐通过口腔摄入，约5%-7%的膳食硝酸盐在口腔中被位于舌头后部深隐窝的共生兼性厌氧菌转化为亚硝酸盐，然后被胃和小肠吸收。在血液循环中，约75%通过尿液排出，其余的通过肾脏系统性地重新吸收。另有研究表明，腮腺是从血液转运硝酸盐至唾液的重要器官。在正常情况下，唾液腺中可发现高达25%的回收硝酸盐，而唾液腺中一种名为sialin的蛋白质起着至关重要的作用。

人体硝酸盐亚硝酸盐代谢动态变化：无机硝酸盐主要来自蔬菜，人体经过一系列复杂的代谢过程，大部分硝酸盐随尿液排出，部分硝酸盐被重新吸收并转化为硝基化合物，参与机体硝酸盐代谢动态变化的主要器官系统有唾液腺、肾脏、胃肠、血液、细菌等。

3.    Sialin蛋白-硝酸盐转运通道

从2003年到2012年，研究确定了腮腺的重要作用和转运硝酸盐的关键蛋白，该研究发表在PNAS上，著名的国际专家伦德伯格教授在该杂志的同一期发表了对这项工作的评论。2012，基于唾液腺的器官模型，首次发现sialin是哺乳动物细胞膜中硝酸盐转运蛋白，为研究硝酸盐在体内的生物学效应和代谢提供了科学依据。

同时研究发现，Sialin在全身组织中均有表达, 尤其高表达于腮腺、大脑、肾、肝、胰腺，特别表达于浆液性腺胞基底膜及侧膜上, 骨髓干细胞，表明sialin蛋白在不同器官中均有所分布。

4.     硝酸盐对免疫及肿瘤的作用

1）硝酸盐防治非酒精性脂肪性肝炎及调控固有免疫

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一类与免疫密切相关的疾病，全球 10％～30％的人受到该病的影响，在美国，NASH已经是第二位肝移植的适应证，并且预测即将成为第一适应证，然而目前，临床上尚未出现防治NASH的有效药物。动物研究表明，口服无机硝酸盐显著降低NASH 小鼠转氨酶活力、缓解病理学改变，其机制可能为口服无机硝酸盐调控肝内骨髓单核细胞来源的巨噬细胞(MoMFs)、同时调节 NASH 小鼠肝内免疫细胞亚群。

2）硝酸盐增加铂类化疗的敏感性及全身保护

硝酸盐对于抗肿瘤治疗影响的最新研究表明，在细胞和动物水平中，顺铂与硝酸盐联合应用抑制小鼠移植瘤的生长，顺铂联合硝酸盐比单用顺铂对OSCC细胞增殖有更明显的抑制作用，并且硝酸盐可减轻顺铂诱导的体重下降。由此可见，硝酸盐增加铂类化疗的敏感性及全身保护。

3）硝酸盐预防放疗导致的全身放射损伤

研究发现，小鼠肿瘤动物模型中，硝酸盐具有缓解全身放射导致的体重下降、减轻全身放射导致的外周血白细胞和红细胞计数下降、减轻全身放射导致的外周血淋巴细胞放射损伤、以及减轻全身放射导致的颌下腺和肺组织损伤等作用。

5. 硝酸盐亚硝酸盐的安全性

我们知道亚硝胺被视为致癌物，因此，很早以前硝酸盐和亚硝酸盐在食品中的使用也是非常受限的。虽然从20世纪80年代开始，亚硝酸盐被报道为可能是致癌物，但2010年，国际癌症研究署（IARC）指出：没有发现硝酸盐亚硝酸盐致癌的实质性证据。在2017年，世卫组织明确宣布没有发现硝酸盐亚硝酸盐致癌证据。这期间，硝酸盐和亚硝酸盐的安全性和益处被广泛报道，大量的动物及人体研究均表明，长期饮食硝酸盐并没有损害。

综上所述，王松灵院士课题组早在2003年就开始了对硝酸盐的研究，早期研究发现腮腺和唾液腺作为硝酸盐转运蛋白的重要作用，进一步对无机硝酸盐对健康和疾病的生理和生物功能效应进行了大量的研究。通过基础研究向临床应用转化，首次成功研发硝酸盐新药-耐瑞特，药物有效浓度明显高于硝酸盐，并在肝脏缺血再灌注损伤体内实验中明确耐瑞特治疗效果明显好于硝酸盐，更为重要的，其有望从口腔医学领域研发新药应用于全身疾病的防治。