中国抗癌协会

文章来源｜肖爱爱，温敏，王正平. 膳食营养素与肝癌关系研究进展[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2021, 8(2): 205 -210.

肝癌是常见肿瘤，具有发病隐匿、恶性程度高、早期诊断困难、易于侵袭和转移、预后差等特点[1, 2]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是肝癌的主要类型，占 70%~80%。数据显示，80% HCC发生在各种原因导致的肝硬化之后[3]。肝硬化是肝癌从肝炎到肝硬化直至 肝癌发展的中间阶段，抑制肝硬化的发展进程能有效降低肝癌的发生、发展。肝脏是人体代谢的主要器官，碳水化合物、蛋白质、脂肪三大供能营养物的代谢及多种维生素的合成均与肝脏的功能有关，该器官在人体代谢中发挥着重要作用。肝功能异常会引起一系列营养素代谢的失调，造成机体健康的损害。同时，膳食营养素的摄入也会影响肝脏正常功能的发挥。流行病学研究表明，整体肿瘤风险的降低可能与定期摄入高纤维、低脂肪饮食并大量食用水果和蔬菜有关，提示膳食营养素与肝癌之间的潜在关系[4]。

营养在疾病治疗中的作用已成为临床研究热点，膳食营养素在肿瘤(包括肝癌)治疗中具有重要的作用[4]。本文通过检索近年来膳食脂肪、蛋白质、碳水化合物三大营养素以及部分微量营养素对肝癌影响及肝癌营养干预策略等方面的研究，对肝癌与营养的关系进行综述。

1 三大膳食营养素与肝癌

1.1 碳水化合物 碳水化合物是人体能量的主要来源，葡萄糖是碳水化合物消化吸收的主要形式。肝脏通过调节糖原合成、分解和糖异生来控制葡萄糖稳态[5]。正常饮食能满足机体对葡萄糖的需求，并使肝糖原不断得到补充，发挥保肝作用。然而，高糖饮食会导致胰岛素水平迅速升高、促进肝脏脂肪合成、脂肪蓄积、增加肝脏负担[3]。同时，慢性肝病伴随肝脏功能受损，导致胰岛素抵抗、血糖升高及肝糖原合成减少，机体葡萄糖稳态受损[6]。

正常细胞主要通过葡萄糖有氧氧化供能，而肿瘤患者最显著的能量代谢特征是通过有氧糖酵解获得能量[7]。肝癌细胞通过有氧糖酵解增强的代谢改变积累葡萄糖代谢中间产物，并将中间代谢产物引导至磷酸戊糖途径， 产生细胞还原力烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)和细胞增殖所需的物质分子(核苷酸、氨基酸和脂肪酸)，促进肝癌细胞 的增殖[8]。一些肿瘤治疗如化疗和电离辐射通过引起活性氧家族(reactive oxygen species，ROS)水平升高导致肿瘤细胞死亡，而还原力 NADPH会降低ROS水平影响抗肿瘤治疗[9]。因此，肝癌患者应尽量减少高糖饮食[10]。

1.2蛋白质 肝脏是蛋白质和氨基酸代谢的主要载体，是血浆白蛋白的合成器官，并以尿素循环的形式处理蛋白质降解产生的含氮废物——氨。肝功能出现衰竭，会出现氨中毒进而发生肝性昏迷[11]。另外，肝癌患者机体易出现代谢异常并导致出现不同程度的蛋白质‐能量营养不良[12]。充足的能量摄取可减少组织蛋白的分解，利于蛋白质的合成，促进肝细胞的修复与再生。同时，适当提高蛋白质摄入量有利于补充体内蛋白质消耗，改善机 体蛋白质营养状态，促进肝细胞的再生与修复。欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南和中华医学会肠外肠内营养学分会《临床诊疗指南肠外肠内营养学分册》均推荐肝癌患者蛋白摄入量应高于1g/(kg·d)[13]。

1.2.1 支链氨基酸 支链氨酸是指缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸 3 种必需氨基酸[14]。研究表明，支链氨基酸不仅改善肝癌患者营养状况，还可用于多种肝病治疗，如肝硬化、肝性脑病、肝癌等[15]。支链氨基酸与芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)的摩尔比是评价肝脏代谢、肝脏功能状态和肝脏功能异常的重要指标[16]，其比值下降是肝硬化态和肝脏功能异常的重要指标[16]，其比值下降是肝硬化[17]的一个标志 。发生肝硬化时，氨基酸代谢发生紊乱、 支链氨基酸下降、芳香氨基酸浓度增加。当芳香族氨基 酸异常增加，会进入大脑合成假性神经递质，最终导致肝性脑病[18]。研究表明，补充支链氨基酸可改善肝脏功 能、缓解氧化应激并提高免疫功能，从而阻止肝硬化向肝癌的转变[17]。

1.2.2 谷氨酰胺 谷氨酰胺是肝癌增殖中消耗最快的氨基酸[19]。谷氨酰胺可作为原料，为乙酰辅酶 A、柠檬酸生成和脂肪生成提供碳，为碱基(嘌呤和嘧啶)和脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)合成提供氮，并能以降低 NADPH 的形式参与能量代谢从而促使细胞增殖[20]。尽管谷氨酰胺在肿瘤治疗中的应用存在争议，但是相关研究者进行的一系列实验并未发现谷氨酰胺刺激肿瘤生长，反而发现它能促进机体正氮平衡，提高机 体免疫力[21]。另外，有研究表明，谷氨酰胺有利于肝癌手术患者肝功能的恢复及并发症发生率的降低，缩短患者住院时间[22]。

1.3 脂肪 肝脏是脂质代谢的主要器官，肝病会严重影响脂类的消化与吸收。高脂肪饮食会导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸浓度升高，增加肝细胞对游离脂肪酸的摄取和甘油三酯的储存，可能会导致脂肪变性[23]。过量的游离脂肪酸可导致细胞膜成分改变、线粒体功能障碍及ROS 的产生、内质网应激和未折叠蛋白反应的激活。这些途径共同导致 DNA 损伤和肝细胞死亡，从而启动免疫细胞的浸润，促进肝脏脂肪变性进展为纤维化、肝硬 化，最终导致肝癌[24]。因此，合理地摄入脂肪对预防肝脏疾病至关重要。

肝癌细胞脂类代谢异常主要表现为脂肪酸摄取与从头合成增强、胆固醇合成增加以及脂肪酸氧化减弱[2]。流行病学调查结果表明，不同膳食脂肪酸对肝脏的影响不同(表 1)。饱和脂肪酸摄入与肝癌风险之间没有相关性，但用等量的单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acids, MUFAs)或多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)替代饱和脂肪酸可降低肝癌风险，并且PUFAs 比 MUFAs 降低肝癌的风险更明显[25]。研究表明， 富含亚油酸的饮食(如白肉和鱼)与患肝细胞癌风险呈负相关[26]。二十碳五烯酸(docosahexaenoic acid, EPA) 和二十二碳六烯酸(eicosapentaenoic acid, DHA)可通过调节肝脏糖、脂代谢改善非酒精性脂肪肝[27]。此外，DHA/ EPA 可通过抑制肿瘤血管生成、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等途径抑制肿瘤细胞的增殖[28]。与单一脂肪酸相比，ω-6 和ω-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的比例为(2~4)∶1时对保持健康状态和预测肿瘤的效果最佳[29]。

2 维生素

2.1 维生素 A 人体内维生素 A 大部分来自膳食，膳食中维生素A的来源是类胡萝卜素，如 β‐胡萝卜素(主要植物来源于红薯、胡萝卜和菠菜等)和视黄酸酯(主要动物来源于肝脏、鸡蛋和鱼)。维生素A主要储存在肝脏中，肝脏疾病，特别是肝纤维化和肝硬化与维生素 A 稳态受损有关，并可能导致维生素 A 缺乏症[32, 33]。有研究者指出，维生素 A 通过抗增殖和诱导癌细胞凋亡作用，抑制肝脏中癌细胞的增长[34]。较高的膳食维生素 A 水平可提高肝癌生存率，并降低肝癌的复发率，改善肝癌预后[32, 34]。

2.2维生素C 维生素C是一种天然抗氧化剂，其抗氧化 性被认为是保肝作用机制之一[35, 36]。维生素 C 的摄入对非酒精性脂肪肝相关的肝损伤有保护作用[37]。肝纤维化是慢性肝损伤后细胞外基质过度积累的病理状态，会加重肝脏炎症损伤、实质细胞死亡和血管生成。肝纤维化可进展为肝硬化，甚至导致肝癌发生[38]。研究表明， 维生素C通过抑制肝脏氧化应激发挥抗纤维化作用[38]。此外，维生素C通过钠依赖性维生素C转运体2进入肿瘤细胞，产生ROS，进而引起 DNA 损伤和ATP耗竭，激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21，使肿瘤细胞发生 G2/M 期细胞周期阻滞和 caspase 依赖性凋亡，并优先杀死肝癌干细胞;进一步研究发现，维生素C与顺铂联 用具有协同杀伤肝癌细胞的作用[39]。

2.3维生素D 肝脏与维生素D关系密切，在生物学上，维生素D是不活跃的，需要肝脏提供其活化所需的25-羟维生素D3-1α-羟化酶 (1α-羟化酶 ) [40] 。因此 ，包括肝癌在内慢性肝病患者普遍存在维生素 D 不足或缺乏现象[41]。维生素 D 具有抗纤维化作用，缺乏会影响肝脏的纤维化程度。肝脏纤维化是肝癌的主要特征，维生素 D 通过抑制间质肝星状细胞胶原的产生，抑制肝[40, 42]脏纤维化，降低肝细胞癌发生和死亡风险 。同时， 活化的维生素D可将细胞周期阻滞在 G0/G1 期，抑制肿瘤细胞增殖[40, 43]。维生素D还具有抗炎、促凋亡、抗血管生成作用[40]。因此，合理补充维生素D可能是对抗肝癌进展或相关肝功能丧失的一种营养治疗策略。但是，目前关于维生素D在治疗慢性肝病中作用研究 较少且结果尚不明确，还需进一步的研究.

2.4维生素E 维生素E是一种抗氧化剂，具有保护肝脏的作用，可通过降低肝微粒体脂质过氧化、肝纤维化、肿瘤坏死因子、炎症来降低肝脏氧化应激，可改善化疗药物引起的肝脏组织病理改变[44]。大量实验研究表明，维生素E可以预防DNA损伤，增强DNA修复，防止脂质过氧化，抑制致癌物质的作用，增强免疫系统[45]。Zhang W等[45]通过队列研究表明，从饮食或补充剂中摄入大量维生素E可降低肝癌风险。

2.5维生素K 维生素K是一种脂溶性维生素，并随膳食脂肪从小肠吸收[40]。维生素 K 具有 K1、K2、K3、K4 等多种 形式。研究表明，维生素K对包括肝癌在内的多种肿瘤 中具有抗增殖作用，可能通过调节蛋白激酶/磷酸酶级联反应来减少癌细胞的生长和侵袭[46]。Matsumoto K 等[47]发现，维生素K2通过激活核转录因子激活蛋白‐1(activatorprotein 1, AP‐1)诱导人肝癌细胞凋亡。另外，维生素 K2与美国食品药品监督管理局批准的唯一治疗肝癌的药物索拉非尼联合使用增加了其抑制人肝癌细胞迁移作用[48]。

2.6 B族维生素 B族维生素包括叶酸、维生素B12等。叶酸在核酸生物合成、甲基化反应和含硫氨基酸代谢等一 碳转移反应中发挥重要作用[49]。研究表明，膳食补充叶酸可改善非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂质代谢和氧化应激， 降低超重者血清炎症因子白介素‐8、单核细胞趋化蛋白1的水平[49, 50]。然而，高膳食叶酸摄入量可能增加原发性肝癌的发病风险[5 1]。维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶， 参与一碳单位代谢，其缺乏导致 DNA 甲基化异常，最终可能导致肝癌的发生[52]。王芬芬等[53]研究表明，维生素B12水平与肝癌TNM分期有关，I+II期肝癌患者维生素B12水平显著高于III + IV 期患者。目前，B族维生素 与原发性肝癌之间关系的研究较少，需要进一步研究验证。

3 矿物质

矿物质是自然存在的化合物或天然元素，又称无机盐，是维持人体正常生理功能必需的微量元素。流行病学研究显示，矿物质在肝癌的发生、发展中发挥着重要作用( 表 2 ) 。

3.1硒 研究表明，硒含量降低会导致过氧化脂质积聚，使 AP‐1 活性增强，进而上调血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)和白介素‐8的表达，从而加速肝癌细胞的生长[54]。氧化应激是炎性肝病的共同特征，而硒能够抵消氧化应激[54]。另外，流行病学调查显示缺硒会促进肝癌发生[55]。因此，补充硒能够起到保护肝脏的作用。值得注意的是，在硒摄入不足的情况下，补充硒才会带来好处，若在硒摄入量足够(50~250 μg/d)的情况下额外补充硒可能会增加 2型糖尿病的患病风 险[5 5 , 5 6]。

3.2 锌 Hosui A 等[57]报道，肝硬化患者补充锌可改善肝功能，并降低肝癌发生的风险。锌可能通过下调恶性肿瘤细胞中缺氧诱导因子‐1α(hypoxia‐inducible factors1α, HIF‐1α)的过表达抑制肿瘤生长[58]。HIF‐1α 是一种转录因子，在肿瘤状态下过度表达，通过调控血管生成、糖酵解代谢等，参与肿瘤的癌变和生长[59, 60]。同时，将肿瘤细胞暴露于生理浓度的锌可抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等[61]。铜、锌是两种互相拮抗的微量元素。肿瘤患者铜浓度增加会引起锌含量代偿性降低，测定铜锌比值，比单纯测定铜或锌水平更能精确地反映肿瘤的恶性程度[62, 63]。血清铜高和铜/锌水平(即铜/锌比值越高)可能与较差的 HCC 生存率有关，但血清锌水平可能与 HCC 生存率无关[63]。

3.3镁 肝脏疾病患者普遍存在镁缺乏，镁缺乏会进一步 加重肝脏疾病[64]。研究表明，每增加100mg的镁摄入量， 因肝脏疾病而死亡的风险就会降低49%[65]。研究表明， 美国人群中高镁摄入与原发性肝癌发病率和死亡率风险降低呈非线性剂量-反应关系[66]。

3.4 锰 锰是超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)的辅助因子，MnSOD可清除活性氧 自由基，预防肝癌的发生[67]。一项荟萃分析显示，锰与HCC之间存在显著相关性，HCC 患者肿瘤组织中的锰含量明显低于邻近正常组织，血清中锰水平显著低于健康对照组[68]。基于两项(一项男性，一项女性)队列研究的结果表明，我国较高的锰摄入量可能与较低的肝癌风险有关[67]。

3.5 铁 在慢性肝病中常出现铁负荷。过量的铁促进芬顿反应，产生自由基，导致严重的细胞和组织损伤，从而导致纤维化，加速肝脏疾病进展[69]。基于队列研究和嵌套病例对照研究的研究结果表明，血清铁蛋白或血清铁水平高会增加原发性肝癌的风险[70]。

肝癌是一种慢性疾病，其发生、发展是多因素共同作用的结果，膳食因素是影响其发生、发展的重要因素。目前，膳食营养素与肝癌之间关系的研究还不明朗，甚至有些研究之间存在着矛盾，还需要进一步的试验和探讨。研究肝癌与膳食因素关系有利于我们了解食物和营养在肝癌发生、发展中的作用，为人类的肝癌预防及肝癌患者有效营养干预提供思路和理论依据。大量试验数据表明，养成良好的饮食习惯并进行合理的膳食搭配，保持营养均衡是十分必要的：

1摄入高纤维、低脂肪饮食;

2少吃腌制的咸菜和发霉的食物;

3多吃新鲜水果与蔬菜，维生素C与膳食纤维，具有清除毒素、减轻肝细胞脂肪变性、促进肝细胞再生的作用。

食物摄取不均衡本身可能并不是致癌因素，但可能是阻碍肝细胞功能并促进肝癌发生的危险因素。