临床上，化疗被广泛应用于各系统肿瘤的常规治疗，并且在化疗初期表现出较好的临床疗效。但是随着化疗进程，肿瘤耐药的问题随之产生，严重影响临床疗效，尤其对单药化疗方案，更容易产生耐药现象。因化疗耐药导致的肿瘤进展以及较差预后已经成为了困扰临床的重要难题和亟待解决的困境。
肿瘤耐药包括先天性耐药（natural resistance）/原发性耐药（Primary resistance）和获得性耐药（acquiredresistance）/继发性耐药（Secondary resistance）。因化疗药物诱导产生的获得性耐药（继发性耐药）又包括原药耐药（primarydrug resistance，PDR）和多药耐药（multidrug resistance/multiple drug resistance，MDR）。由于MDR不仅对原药产生耐药，还可以对结构和作用机理不同的药物产生耐药，最终可导致90%以上患者化疗失败，因此MDR是当前肿瘤化疗中亟待解决的重大问题。单纯化疗在肿瘤治疗中疗效有限，而当化疗产生肿瘤耐药现象时更限制了其治疗效果，因而多种治疗方案结合的综合治疗模式势在必行。
近年来，光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）方兴未艾，因其在电子内镜引导下进行微创、高靶向性、高选择性的操作，且具有低毒、低副作用、可重复操作、对正常组织损伤小、可与化疗协同使用等优点，因而疗效稳定、安全可靠，易被患者接受。临床治疗实践证实了光动力与化疗联合治疗方案的有效性，这其中不乏化疗后发生肿瘤耐药进而导致肿瘤复发或进展的案例，提示我们光动力可能对化疗耐药细胞仍具有杀伤效力，甚至可能逆转肿瘤耐药。
新的证据表明，PDT产生的肿瘤细胞和微环境损伤的独特机制可以克服癌症耐药性，减轻生存途径的代偿诱导，甚至使耐药细胞对标准治疗重新敏感。
PDT的独特机制:细胞死亡途径，对经典耐药蛋白的直接损伤和增强药物传递：
1. 抗凋亡蛋白的光损伤
光动力诱导细胞死亡依赖于光敏剂特定的亚细胞定位以及光动力剂量，大多数光敏剂定位于细胞器膜，因此PDT可以选择性损伤特定蛋白。细胞的光损伤可通过任何一种正常模式导致细胞死亡（坏死、自噬或凋亡）。然而，亚致死量PDT导致的自噬往往在促进细胞存活中发挥保护作用。另一方面，保护性自噬也可能在PDT刺激抗肿瘤免疫应答的抗原提呈中发挥重要作用。
研究最多的两种光动力模式是溶酶体(lyso-PDT)和光损伤线粒体(mito-PDT)。Lyso-PDT导致蛋白酶(如组织蛋白酶)溢出到细胞质中，进而导致裂解(通过释放的溶酶体蛋白酶而不是caspase-8)和促凋亡因子BID (tBID)的激活。溶酶体-PDT导致的溶酶体损伤可能会绕过自噬保护。定位于线粒体和内质网的光敏剂选择性地损伤BCL-2家族的抗凋亡蛋白，然后转运到线粒体外膜，而促凋亡蛋白主要是细胞solic，如BAX，并完好无损。随着抗凋亡蛋白的丢失，tBID帮助将BAX插入线粒体外膜，以刺激细胞色素C的释放，进而激活效应caspases，推动细胞沿着不可逆的凋亡途径。因此，溶酶体和线粒体的光损伤可以使细胞凋亡途径的平衡向促细胞凋亡方向转变。这种诱导凋亡的机制绕过了许多引起放化疗耐药的检查点。
2. 促进抗肿瘤免疫
无论是单独使用PDT还是与辅助免疫刺激剂联合使用，PDT均可以激发抗肿瘤免疫。与传统治疗的免疫抑制作用相比，低剂量PDT可诱导抗肿瘤免疫，联合高剂量PDT可实现局部肿瘤控制和对远处疾病的免疫抑制。PDT增强抗肿瘤免疫的潜在机制包括PDT后的急性炎症反应，这可能会增加肿瘤抗原的呈现，以激活树突状细胞，并使其归巢到区域和周围淋巴结，最终刺激CD8+细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，伴随免疫记忆和抑制任何后续肿瘤生长。
3. 药物外排泵的光损伤
ABC转运蛋白，包括ABCB1 (MDR1, p糖蛋白)、ABCC1 (MRP1)和ABCG2，通过增加许多药物的细胞外排和细胞外隔离，导致肿瘤耐药。PDT可以直接损伤ABCG2 (Huang- chiao Huang等减少肿瘤耐药。
4. 肿瘤微环境的光损伤
PDT可以对肿瘤微血管、实质和基质造成光损伤。近红外(NIR)光敏剂BPD可在早期时间点(~15分钟)选择性损伤微血管，并可在晚期时间点(注射后60 - 90分钟)损伤癌细胞和微血管。美国食品和药物管理局已批准BPDPDT用于黄斑变性的临床治疗，黄斑变性是老年人失明的主要原因。在这种应用中，BPD-PDT选择性地破坏与疾病相关的脉络膜新生血管，同时保留覆盖的神经感觉视网膜以保持视力。
5. 药物传递的光动力增强
光动力疗法可用于增强药物传递。首先，低剂量的血管PDT可以暂时增强血管通透性，增加大分子和纳米粒子药物载荷对肿瘤的递送；其次，PDT可以促进通常不能进入细胞的大分子药物的胞质传递；PS不仅用于诱导细胞毒性和血管效应，而且还用于光化学破裂靶向细胞的内吞囊泡，从而使内吞治疗药物在光诱导下释放。
总之，光动力疗法克服了经典耐药性或逃逸途径，从而提高许多化疗药物的疗效，这可能解释了临床观察到的光动力疗法对其他耐药疾病效果。随着纳米技术的发展，光激活不仅可能用于损伤和致敏肿瘤，而且可能使药物受控释放，并抑制可能导致耐药性或细胞增殖的逃逸途径，最终逆转化疗耐药。
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感谢专委会合作医院兰大二院陈昊教授团队提供的科普文章。