吴瑾教授组稿 | 刘丹:晚期肾细胞癌的治疗现状与未来新药的探索

主编按语·吴瑾教授

肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)起源于泌尿小管上皮,为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率逐年增高[1]肾癌的早期临床表现往往十分隐匿,不易被察觉,约1/3患者初诊时即伴有远处转移,失去手术指征,2年生存率低于20%5年生存率约10%[2]

RCC是一种高度异质性恶性肿瘤,透明细胞癌是最常见的肾细胞癌组织学亚型(约占85%),其次是乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、集合管癌和未分类肾细胞癌。局限期肾癌,手术仍是最主要的治疗手段,而转移性或不可切除性肾癌则采用以内科为主的多学科综合治疗。近年来,随着对肿瘤分子机制认识的不断深入,靶向药物针对肿瘤分子的特异性靶点,大大增强了疗效,延长了患者总生存期(overall survival, OS),同时降低了药物对正常组织细胞的损害,但服用靶向药物后存在耐药的问题限制了患者的长期获益。随着免疫检查点抑制剂的问世,免疫治疗药物间或免疫治疗药物与靶向药物的联合使用,患者的生存率进一步提高[3]开启了晚期RCC治疗的新纪元。本专题通过对晚期肾癌治疗药物的获批现状和未来新药的探索进行总结,以供临床同行参考!

本期执行主编


吴瑾  教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈泌尿生殖(妇科)肿瘤内科主任、医学博士、主任医师、博士生导师

主持完成包括在研国家及省、市级课题共15项,并获省部、市级科技进步二、三等奖共12项,主编参编著作共6部

作为第一作者或通讯作者在国际及国内核心期刊上共发表论文60余篇,其中SCI 收录13篇

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会副主任委员

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤专业委员会常务理事

中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员

CSCO肿瘤营养治疗专家委员会常务委员

CSCO头颈肿瘤专业委员会委员

第二期

吴瑾教授力荐:《晚期肾细胞癌的治疗现状与未来新药的探索

本文作者:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  刘丹  吴瑾


刘丹

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈泌尿生殖(妇科)肿瘤内科副主任医师、副教授、医学博士

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会代谢调节治疗学组委员

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员

黑龙江省医学会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员

黑龙江省医学会头颈肿瘤青年委员会副主任委员

正文如下

RCC的分子生物学机制

       研究结果表明:透明细胞癌与希佩尔-林道(von Hippel-Lindau, VHL)基因突变密切相关,VHL基因作为抑癌基因,定位于染色体3p25具有明显的抑制肿瘤功能。VHL基因突变导致其表达受到抑制VHL基因的失调作用于缺氧诱导因子(hypoxia -inducible factor, HIF),诱导缺氧反应元件(HRE)的表达从而激活血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorVEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor PDGF)VEGF和PDGF的受体酪氨酸激酶的过表达,在促进肿瘤血管新生和肿瘤细胞分裂中具有重要意义。同时,HIF活化也作用于PI3K/AKT/mTOR途径,影响肿瘤细胞的生长和代谢等[4]非透明细胞肾癌相对罕见,肾乳头状细胞癌的发病率居非透明细胞肾癌首位,在乳头状肾细胞癌或者嫌色细胞癌中VHL基因一般不失活。乳头状肾细胞癌分为1型和2型,其中1型乳头状肾细胞癌与骨髓间充质上皮转变因子(mesenchymal epithelial transi- tionfactor,MET)的突变相关,型乳头状肾细胞癌可有富马酸水合酶基因突变[5]

晚期透明细胞型肾细胞癌的内科治疗

       肾细胞癌具有多药耐药性及生物学异质性,其对传统的放疗和化疗均不敏感,由于肾癌组织周围浸润着大量的T细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)、树突状细胞和巨噬细胞等炎性细胞,使免疫治疗可能成为其有效的治疗手段[6]在上个世纪,以细胞因子为基础的免疫治疗是RCC的主要治疗手段,但临床获益并不显著且药物不良反应严重,从而限制了其广泛应用。对RCC分子生物学、基因学的深入研究后发现,透明细胞癌与VHL基因突变密切相关,VHL基因突变导致下游通路如VEGF通路和mTOR通路的异常活化,抑制上述两个通路的活化成为了治疗透明细胞癌的关键靶点。因此,自2005年美国食品药品监督管理局(Food and Drug AdministrationFDA)批准索拉非尼用于晚期肾癌之后,陆续有多靶点抗血管生成药物和抗mTOR通道药物研发成功,但总体上疗效仍然不是十分令人满意,且普遍存在耐药的问题。免疫检查点抑制剂的问世为肾癌免疫治疗提供了新的希望,通过阻止PD-L1与PD-1结合,发挥抗肿瘤的效应。2015年纳武利尤单抗获批用于晚期肾细胞癌的二线治疗,标志着晚期肾细胞癌的治疗进入免疫治疗时代。

细胞因子

在上个世纪,细胞因子疗法曾是RCC的主要治疗方法,其中白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)和 干扰素α (IFN - α)两种细胞因子在临床中应用最广泛。

IFN-α是第一个用于临床的基因重组细胞因子。自1983年进行首次临床试验以来,IFN-α在晚期RCC中已经进行了大量的研究。临床研究结果显示:IFN-α治疗晚期肾癌的有效率仅为10%~15%完全缓解率3%~5%尽管其中完全缓解的患者可以维持长期缓解,但药物不良反应严重,限制了其应用。

阿地白介素(Aldesleukin)于1992年获得FDA批准用于晚期RCC的治疗,但单用IL-2疗效有限,在肾癌患者的客观缓解率(overall response rate, ORR)为15%在完全缓解的人群中,有较长的缓解持续时间。有研究者发现:高剂量IL-2组较常规剂量组有更高的客观缓解率[7]但药物不良反应较大,患者耐受性差。目前仍建议体能状态好、KPS评分为80分的患者可选择大剂量IL-2作为一线治疗方案。

分子靶向治疗

       目前全球范围内共有10种分子靶向药获批准用于晚期RCC的治疗,根据其作用机制,分为抑制肿瘤新生血管形成的抗VEGF通路和抑制mTOR信号转导通路的抗mTOR通路两大类。

抗VEGF通路

       索拉非尼(sorafenib),为最早批准上市用于晚期肾癌的多靶点激酶抑制剂,其作用靶点为VEGFR2-3、PDGFR-p、c-KIT、FLT-3、RET和RET/PTC。在全球关键1期研究(TARGET)中,至少接受过一次化疗或免疫治疗的患者和不能手术或晚期肾癌患者以1:1随机入组索拉非尼和安慰剂组。研究结果显示:与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位无进展生存期(median progression free survivalmPFS)得到改善(5.6vs 2.8个月),mOS也显著延长(17.8 vs 14.3个月HR=0.78)[8]。TARGET研究未入组中国患者,但基于本品在全球研究中证实的临床获益,以及一项在中国大陆和中国台湾进行的多中心、非随机III期研究结果(共有39名患者接受了至少一次索拉非尼治疗,ORR为10.3%PFS为5.4个月)显示出与全球研究—致的获益。同时考虑到我国当时晚期肾细胞癌尚无靶向药物获批,存在未满足的临床需求,我国审评机构同意本品豁免注册临床试验,于2006年9月批准进口,用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌患者。舒尼替尼(sunitinib),作用靶点是VEGFR1-3、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、FLT-3、CSF-1R和RET。一项治疗晚期肾癌的全球多中心随机III期临床研究结果显示:舒尼替尼组的mPFS较IFN-α组明显延长(11.0 vs 5.0个月),ORR显著优于IFN-α组(31% vs 6%)OS延长了4.6个月(26.4 vs 21.8个月,HR=0.821)[9]。临床上索拉非尼治疗失败或不可耐受的患者无其它药物可选,舒尼替尼与索拉非尼两种药物在作用靶点上不完全相同,支持性研究中显示个别索拉非尼失败的患者使用舒尼替尼达到缓解。基于上述临床需求的考虑,我国审评机构同意本品豁免注册临床试验,于2007年10月批准进口,用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌患者。在后续完成的我国IV期研究中入组105例患者,ORR为31.1%,PFS为14.2个月,OS为30.7个月,与全球关键研究的获益趋势一致[10]目前,舒尼替尼已成为晚期RCC的标准一线药物。培唑帕尼(pazopanib)作用靶点是VEGFR1-3、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、RET、FGFR1、FGFR3、ItK、LcK和c-Fms。在细胞因子治疗失败或者不能耐受细胞因子治疗的晚期肾癌患者中开展的随机III期临床试验,结果显示:与安慰剂相比,培唑帕尼组患者的无进展生存期延长5个月(9.2 vs 4.2个月,HR=0.46)[11]随后的III期研究选用了舒尼替尼作为对照,是第一个在晚期肾癌中进行靶向药物间头对头比较的临床试验[12]结果显示:培唑帕尼组的PFS非劣于舒尼替尼组(8.4 vs 9.5个月,HR=1.047),除肝毒性外,培唑帕尼在安全性和耐受性方面均较舒尼替尼更具优势。在完成的全球非劣研究的亚洲子研究中,共入组中国患者209名(培唑帕尼组109名和舒尼替尼组100名),结果显示:两组的中位PFS均为8.3个月,与总人群研究结果一致。基于全球III期研究结果、亚洲III期研究结果以及中国患者的药代、安全有效性数据,本品于2017年2月在我国获批上市,用于晚期肾细胞患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。卡博替尼(cabozantinib)作用靶点是MET、VEGFR1-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2与其他抗血管生成靶向药物不同,卡博替尼还可阻断肝细胞生长因子信号通路抑制肿瘤血管再生。METEOR研究证实了卡博替尼用于晚期肾癌二、三线治疗的疗效,与依维莫司组相比,卡博替尼组的PFS延长(7.4 vs 3.8个月),且中位生存期也明显延长(21.4 vs 16.5个月,HR=0.66)[13]基于该研究,FDA于2016年12月批准卡博替尼晚期RCC二线治疗适应证。另一项研究显示:在初治患者中卡博替尼相比舒尼替尼延长中位PFS3.3个月(8.6 vs 5.3个月,HR =0.48)[14],基于该研究FDA于2017年12月批准增加晚期RCC—线治疗适应证。在靶向药物耐药的研究中,有研究者发现VEGFR-TKI耐药动物体内的c-MET表达显著上调,提示阻断HGF-c-MET信号通路可作为抑制VEGFR-TKI耐药后肿瘤血管再生的重要途径。本品可作用于MET靶点,可作为耐药后的治疗选择。同时,由于卡博替尼作用于MET通路,非透明细胞肾癌患者也有可能从本品治疗中获益,一项研究显示:112例非透明细胞肾癌患者接受卡博替尼治疗后,不同组织学亚型均观察到客观缓解病例[15]阿昔替尼(axitinib),属于二代VEGFR-TKI,主要抑制VEGFR1-3靶点。AXIS研究入组经过一线系统治疗后的患者,研究结果显示:阿昔替尼与索拉非尼相比mPFS延长2个月,两组间OS差异无统计学意义(20.1 vs 19.2个月,HR=0.97)[16-17]在完成的亚洲子研究中,共入组中国患者188名(阿昔替尼组135名和索拉非尼组69名),结果显示:阿昔替尼组mPFS延长1.8个月,ORR为23.7%,与全球研究结果获益一致。基于全球III期研究结果、亚洲III期研究结果以及中国患者的药代、安全有效性数据,本品于2015年4月在我国获批上市,用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期RCC成人患者,目前已成为二线标准治疗选择。进一步与索拉非尼在一线开展的随机对照III期研究结果显示:阿昔替尼组中位PFS达到10.1个月,优于索拉非尼对照组,但未达到研究设定的统计学差异,并未证实优效于索拉非尼。替沃扎尼(Tivozanib),属于三代VEGFR-TKI,作用靶点是VEGFR1-3。TIVO-1研究结果显示:在初治的患者中替沃扎尼组的mPFS和ORR均较索拉非尼组明显延长,但两组间OS相似(29.3 vs 28.8个月,HR=1.245)[18]基于以上结果,2017年8月EMA批准一线适应证,FDA认为尽管与索拉非尼相比,PFS有所延长,但在总生存方面缺乏优势,晚期肾癌的一线治疗已有多种靶向药物相比索拉非尼有OS的获益优势,因此未予批准。其后开展的TIVO-3研究入组之前已接受至少2种方案治疗失败的患者,且大约26%的患者在早期治疗中已接受了免疫检查点抑制剂治疗[19]初步研究结果显示:与索拉非尼治疗组相比,替沃扎尼治疗组PFS延长2.7个月(5.6 vs 3.9个月,HR=0.73),目前OS数据尚未成熟,本品可能为三线和四线的晚期肾癌患者提供新的治疗选择。仑伐替尼(lenvatinib),作用靶点是VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、c-KIT和RET。一项II期临床试验对比了仑伐替尼联合依维莫司与依维莫司单药及仑伐替尼单药在一线抗VEGF失败的晚期肾癌患者中的疗效,结果显示:联合组的无进展生存期显著优于依维莫司单药治疗组(14.6 vs 5.5个月),中位生存时间也较单药组显著延长(25.5 vs 15.4个月,HR=0.67)[20],基于以上结果,2016年5月FDA批准仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期RCC的二线适应证。贝伐珠单抗(bevacizumab),是一种人源化抗VEGF单克隆抗体,早期进行的III期随机对照研究结果显示:贝伐珠单抗联合IFN-α较对照组的mPFS由5.4个月延长至10.2个月,两组的OS差异无统计学意义[21]另一项临床研究也获得了类似的结果[22]基于以上结果,2009年7月FDA批准贝伐珠单抗联合IFN-α治疗晚期RCC的一线适应证。但贝伐珠单抗与IFN-α联用时不良反应较大,大部分患者不能耐受,目前在临床上较少使用该方案。

抗mTOR通路

       替西罗莫司(Temsirolimus),可通过与细胞内蛋白(FKBP-12)结合,形成复合物阻断mTOR信号通路,抑制肿瘤细胞增殖、转化及肿瘤血管生成等过程。关键III期研究中,患者MSKCC分级均为高危,随机进入3组治疗,分别为单药替西罗莫司治疗组、IFN-α治疗组和替西罗莫司联合IFN-α治疗组。研究结果显示:替西罗莫司单药组较IFN-α组的OS延长(10.9 vs 7.3个月,HR=0.73),但两药联合组并未得到预期的结果(8.4 vs 7.3个月),联合组的不良反应明显增加,这可能是导致其疗效并未优于单药组的原因[23]基于以上结果,2007年5月FDA批准替西罗莫司单药治疗晚期RCC的一线适应证。后续在一线舒尼替尼治疗失败的患者中开展的研究显示:替西罗莫司治疗组的中位OS并未优于索拉非尼组(12.27 vs 16.6个月)。依维莫司(everolimus),是一种口服mTOR抑制剂。一项III期研究中纳入VEGFR-TKI治疗失败后的患者,2:1随机入组依维莫司组和安慰剂组,结果显示:依维莫司组较安慰剂组的PFS延长3个月(4.9 vs 1.9个月),两治疗组之间OS未见统计学差异[24]本品在我国开展了一项单臂研究,共入组64名VEGFR-TKI治疗失败后的中国患者,结果显示:中位PFS为6.93个月,ORR为4.7%1年OS率为55.6%。基于全球III期研究结果以及获得的中国患者的药代、安全有效性数据,依维莫司于2013年1月在我国获批上市,用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼失败的晚期肾细胞癌患者。本品随后开展了RECORD-3研究,比较了依维莫司与舒尼替尼在初治晚期肾癌患者中的疗效,依维莫司组的PFS明显差于舒尼替尼组(7.9 vs 10.7个月),OS也较舒尼替尼组转用依维莫司后更差(21.1 vs 25.8个月)。

免疫治疗

       纳武利尤单抗(nivolumab),是一种抗PD-1的单克隆抗体,通过阻断PD-1与其配体PDL-1/2的结合,从而恢复T细胞的抗肿瘤效应。基于CheckMate025研究结果[25],本品成为首个获批准用于晚期肾癌治疗的PD-单抗。研究结果显示:在已接受过1个或2个抗血管生成治疗的晚期RCC患者中,纳武利尤单抗相较于依维莫司对PFS的改善不明显,但生存优势明显,mOS延长5.4个月(25.0 vs 19.6HR=0.73)。Checkmate214和Checkmate016研究对比了纳武单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼在晚期中高危肾癌一线治疗中的疗效,结果显示:在IMDC评分为中高危的人群中,免疫联合组与舒尼替尼组的ORR分别为42%和27%mPFS分别为11.6个月和8.4个 月(HR=0.82)目前OS的数据尚未成熟[26-27]帕博利珠单抗(pembrolizumab),是一种抗PD-1的单克隆抗体。KEYNOTE-426研究结果显示:在初治的晚期肾癌患者中,帕博利珠单抗联合阿昔替尼较舒尼替尼显著改善了患者的中位OS(未达到,HR=0.53)、PFS(15.1 vs 11.1 个月)和ORR(59.3% vs 35.7%),根据IMDC分层的亚组分析显示,IMDC低危、中危、高危人群联合治疗的OS的HR分别为0.64、0.53和0.43[28]帕博利珠单抗联合阿昔替尼成为全球第一个获批用于晚期肾癌的免疫联合靶向药物的联合治疗方案。阿维鲁单抗(avelumab),是一种抗PD-L1的单克隆抗体。JAVELIN Renal101研究结果显示:对于PD-L1阳性患者,阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗较舒尼替尼明显改善mPFS(13.8 vs 7.2个月,HR=0.6995%Cl0.56 ~0.84)和ORR(55.2% vs 25.5%)[29]在全人群中,Avelumab联合阿昔替尼组mPFS为13.8个月,舒尼替尼组为8.4月;ORR分别为51.4%和25.7%目前总生存数据尚不成熟。基于该临床研究数据,FDA批准阿维鲁单抗联合阿昔替尼用于PD-L1阳性晚期肾癌患者的一线治疗。阿替利珠单抗(atezolizumab),是一种抗PD-L1的单克隆抗体。IMmotion151研究结果显示:对于PD-L1阳性患者,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较舒尼替尼组的mPFS延长了3.5个月(11.2 vs 7.7个月,HR=0.74, 95%CI0.57~0.96)[30]对于全人群,mPFS延长了2.8个月(11.2 vs 8.4个月,HR=0.83,95%CI0.70~0.97)。

晚期肾细胞癌治疗未来的考虑

       随着一系列免疫联合治疗晚期肾癌的临床研究结果相继揭晓并获得阳性结果,晚期肾癌逐步进入靶向与免疫联合治疗的时代。靶向与免疫联合治疗虽然进一步改善了晚期肾癌患者的预后,但仍有部分患者治疗反应不佳,且治疗有效的患者最终也面临耐药进展的问题。进一步提高治疗有效率、延长患者生存期,是晚期肾癌新药研发的主要目标。

新的作用靶点

       肿瘤的发生发展涉及诸多信号转导通路的失调,是多因素共同作用的结果,晚期RCC治疗仍有大量的新靶点和信号通路可待挖掘。随着基因组学和蛋白组学研究的飞速发展,将不断涌现出新的分子靶点,为肾癌新药的研发提供理论基础。此外,创新性临床试验设计,如篮式、伞式、平台试验和适应性设计等也将为加快肾癌新药开发助力。目前,新的分子靶向药物如HIF-2α蛋白抑制剂,新的免疫治疗药物如肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、调节性T细胞抑制剂和肿瘤疫苗等,已成为肾癌新药研发领域的热点,这些药物的抗肿瘤活性仍需要临床试验进一步验证。

耐药机制的研究

       尽管晚期肾癌的治疗已有丰富的分子靶向药物可选择,然而不可避免的耐药现象的发生使得疗效不佳或治疗失败。深入研究肾癌对靶向药物耐受的分子机制,可为开发针对肾癌靶向治疗耐药患者的有效药物提供思路。目前认为血管生成逃逸、下游靶基因突变、肿瘤微环境改变等可能是导致肾癌对靶向药物发生耐药的原因。基于抗血管靶向治疗耐药的肾癌患者体内MET通路异常激活的研究发现,已有新开发的MET抑制剂在靶向治疗反应不佳的非透明细胞肾癌中开展研究。

精准治疗

       晚期肾癌同一治疗线数有多种治疗方案获批,针对特定治疗方案,如何识别最能获益的患者人群?基于生物标志物的富集人群设计可大大提高新药研发的效率和成功率。在临床试验设计过程中,加入生物标志物的探索性研究,有助于精准筛选出更为获益的人群,指导医生在以患者为核心的临床实践中,针对个体患者选择最佳治疗方案。免疫联合靶向药物治疗过程中,由于受靶向药物的影响,单独的免疫相关指标如PD-L1表达水平并不能预测患者的治疗获益情况,因此其他标志物也值得进行探索,如肿瘤突变负荷(TMB),错配修复状态,基因表达谱(GEP), TCGA(肿瘤基因图谱)分析,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和PD-L2等。未来是使用单一生物标志物,还是多种生物标志物联合进行免疫治疗的疗效预测还有待进一步研究。

联合治疗

       由于肿瘤发生发展过程具有高度复杂性,针对某一分子机制的单个药物疗效必定有限,联合治疗成为大势所趋。临床前研究发现,抗血管靶向药物可增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫效应,为肾癌靶向联合免疫治疗策略提供了支持依据。肾癌联合治疗研究中有PD-1/PD-L1单抗联合阿昔替尼的成功案例,也有PD-1/PD-L1单抗联合其他VEGF-TKI如舒尼替尼或培唑帕尼,但因患者耐受性差导致研究提前终止的失败教训。不论何种方式的联合用药,在设计联合用药前,需考虑联合组方的合理性、联合剂量的合理性以及联合给药方式的合理性(如不同药物间是序贯给药,同步给药或其中一个药物为维持给药等);进入关键研究前,需考虑自身联合用药研究数据的充分性。目前肾癌联合治疗研究中常见以下几种组合模式:①免疫联合靶向:除了目前常用的阿昔替尼的联用外,仍可探索免疫联合不同靶向药物的可行性;②免疫联合免疫:可探索免疫联合新的免疫调节剂(免疫检查点抑制剂联合细胞因子);③靶向联合靶向:肾细胞癌中存在多个互相重叠和互补的血管生成与致癌信号传导通路,可选择不同作用靶点的药物进行联合,克服对单一靶向治疗产生的逃逸性耐药。目前已获批的靶向联合靶向治疗方案,如仑伐替尼(VEGFR抑制剂)联合依维莫司(mTOR抑制剂),两药联合治疗能够同时阻滞肾癌中的肿瘤发生与血管生成信号传导通路的多个节点。

讨论

       晚期肾癌的治疗,历经细胞因子、靶向治疗和免疫治疗,直到现在进入联合治疗时代,治疗手段的不断进步大大改善了患者的生存预后,尽管如此,仍然有难治和耐药等问题亟待解决。未来新药的研发应着眼于临床需求,加强转化医学研究,利用生物标志物等研究手段,指导个性化抗肿瘤药物的成功开发。

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未完待续