中国抗癌协会

本刊记者   王丽云

受访专家   海军军医大学流行病学教研室教授   曹广文

      乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）慢性感染是导致肝癌的主要原因。我国居民的乙肝病毒感染率高，经过数十年努力，乙肝防治取得了巨大成就，但目前仍有约7000万乙肝病毒感染者。此外，我国还有近1000万丙肝病毒感染者。如果不加干预，预计乙肝病毒和丙肝病毒感染者中的2000多万人将在75岁之前发生肝癌。

      肝癌恶性程度高，治疗后容易复发，患者死亡率高。确定哪些人将会发生肝癌、哪些肝癌患者容易复发，进而采取有针对性的预防措施，是降低肝癌发病率和死亡率的关键。对此，海军军医大学曹广文教授领衔开展了系统研究，历经十余年，揭示了病毒进化和宿主遗传在肝癌发生、发展中的作用机制，建立了肝癌发生和复发的预测指标体系，找到了特异性预防措施。他领衔团队完成的“病毒相关肝细胞癌预防和控制关键技术的建立与应用”项目获2018年度上海市科技进步奖一等奖。

项目名称：病毒相关肝细胞癌预防和控制关键技术的建立与应用

荣获奖项：2018年度上海市科技进步奖一等奖

👆免费收看：曹广文教授说“肝癌的预测和预防”

  “揪出”病毒变异，建立肝癌早期预测模型  

      我国人口占全球的1/5左右，乙肝病毒慢性感染者占全球的1/3左右，而肝癌患者占全球的1/2以上。这是因为，在中国人群中流行的乙肝病毒很容易形成慢性感染，更容易致癌，且其导致的肝癌恶性程度更高。大规模前瞻性队列研究推测，我国87.5%的肝细胞癌是乙肝病毒慢性感染引起的；在乙肝病毒感染者中，32%的男性和9%的女性将在75岁之前发生肝癌。慢性乙肝、肝硬化、肝癌被称为“乙肝三部曲”，抗病毒治疗可以显著降低乙肝患者发生肝硬化、肝癌的风险。如果能破解“哪些乙肝患者会发生肝癌”这个核心问题，就可以预防和推迟肝癌的发生，减少因肝癌引起的过早死亡。

      乙肝病毒可分为多种基因型，其中，B型和C型主要分布于东亚地区，C型的致癌能力更强。研究发现，乙肝病毒变异是导致肝癌的独立危险因素。曹广文教授告诉记者，乙肝病毒感染人体后,会在人体免疫微环境下发生变异，使其获得逃避人体免疫系统“攻击”的能力，更加适应肝脏炎症微环境，并促进肝癌的发生、发展。

曹广文教授团队研究发现，以T1766C、A1768T等为代表的乙肝病毒基因变异是导致肝癌的主要“元凶”之一，其出现频率在乙肝病毒致癌的过程中逐渐增加。在此基础上，他们研发了乙肝病毒基因变异组合检测技术，结合HBV DNA、转氨酶、甲胎蛋白等指标，建立了肝癌早期预测预警模型，可以提前6～7年预测肝癌的发生。这一模型在北京、广西、上海、浙江、江苏等地推广应用后，为众多肝癌高危患者争取了宝贵的预防时间。

  “区分”患者遗传易感性，提高预测准确性  

      虽然乙肝病毒变异会导致肝癌，但近70%的男性和90%左右的女性乙肝病毒感染者在75岁之前并不发生肝癌。

曹广文教授团队研究发现，乙肝病毒变异对肝癌的促进作用只有在一定的遗传易感性条件下才能实现。也就是说，具有某些遗传背景的乙肝病毒感染者更容易发生肝癌：HLA-II、NF-ΚB和STAT3等基因的遗传多态性，可促进乙肝病毒感染慢性化并产生变异，同时产生协同促癌作用。这一发现明确了具有哪些遗传背景的乙肝病毒感染者更容易发生肝癌，提高了肝癌预测预警的准确性。

  精准干预，使肝癌防控“关口前移”  

      在上述研究的基础上，曹广文教授团队针对抗病毒治疗机制进行研究，并开展了大规模现场研究。

曹广文教授团队研究发现，经预测将会发生肝癌的患者，进行抗病毒治疗3～5年后，肝癌的发生风险可下降50%～60%。这一研究为实现肝癌防控“关口前移”策略提供了依据。

除乙肝病毒外，丙肝病毒也可导致肝癌。不过，我国居民感染的丙肝病毒类型“杀伤力”较小，只有1.4%的肝细胞癌由丙肝病毒感染所致。针对丙肝病毒慢性感染过程中的变异及促癌机制等，曹广文教授团队也进行了深入探索，相关研究结果有助于高危患者的肝癌预测和预防。

  早期预测和治疗，降低肝癌复发率  

      手术切除是治疗肝癌的主要方法之一，但术后复发率很高。针对这一问题，曹广文教授团队进行了大规模流行病学研究，发现了术后复发的诸多独立危险因素，包括乙肝病毒高水平复制、肝功能异常、肿瘤微血管浸润、存在肿瘤子灶和包膜不完整、炎症相关基因表达、促癌信号通路活化等，据此建立了肝癌早期（2年内）复发和晚期（5年内）复发的预测模型。

同时，该团队通过相关研究证实了抗病毒治疗是保护因素，能有效预防肝癌复发，显著提高患者的生存率和生存期。这一发现被纳入国内外多个慢性乙肝、肝癌的防治指南和专家共识，被推广应用于临床，具有重大社会效益。

  提出“癌症进化发育学说”，适用于多种癌症  

      基于乙肝病毒感染导致肝癌的相关研究，曹广文教授在国际上首次提出了适用于多种癌症的“癌症进化发育学说”，主编出版了《癌症进化发育学》。这一学说的理论框架为：先天免疫遗传和后天环境暴露的交互作用，引发并维持了慢性非可控性炎症；炎症持续作用，诱导大量体细胞发生突变；绝大多数变异细胞被生存竞争淘汰，少数适应了炎症微环境的选择，发展成癌症起始细胞；这一过程遵循“变异-选择-适应”的进化规律。