中国抗癌协会

       2021年6月3日，贝达药业宣布，国家药品监督管理局批准盐酸埃克替尼用于Ⅱ-ⅢA期表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗的适应证，埃克替尼成为全球首个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。【医悦汇】特邀EVIDENCE试验的主要研究者同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授与贝达药业高级市场部总监左玮先生，介绍EVIDENCE研究设计思路、研究结果对我国肺癌临床实践的影响与术后辅助治疗领域的未来研究方向。

本期嘉宾

正文如下

医悦汇：如何降低NSCLC患者术后复发转移风险及尽可能延长无病生存期（DFS）是临床关注的焦点，EVIDENCE研究正是针对这一问题开展的，而在EVIDENCE研究数据发布之前，就已经有几项针对肺癌术后辅助治疗的相关研究正在开展并更新了相关数据。作为EVIDENCE研究的牵头专家，我们希望请您谈一谈您开展EVIDENCE研究的初衷、研究入组人群选择、整体研究设计的亮点和特点。

       周彩存教授：肺癌早期患者，尤其是II-IIIA期肺癌患者，手术后疾病常会复发，约有50%患者生存<5年。临床医生尝试了很多种方法如辅助化疗，但5年生存率只改善了5%，效果非常有限。近年来随着治疗靶点的不断发现与药物试验结果逐个公布，术后靶向治疗逐渐走入临床视野。

       EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者应首选靶向药物而不是化疗，目前可使用的靶向药物有埃克替尼、厄洛替尼与其他二代、三代EGFR-TKI药物。埃克替尼进行了大量临床研究，一线应用时对比化疗使患者获得显著生存延长，对脑转移患者也有不错的疗效。另外埃克替尼的安全性也是安全可控的，结合这两点，我们就想到早期肺癌患者使用埃克替尼或许也能获得更长的DFS，这就是EVIDENCE研究的设计初衷。

       EVIDENCE临床研究的最大亮点就是入组患者均为II-IIIA期术后EGFR敏感突变患者，这是术后复发几率较高的患者群体。另外值得注意的是，本研究是针对中国人进行的多中心临床研究，因此，本研究的成功对中国肺癌患者来讲是非常重要的，因为这是源于中国人群的数据，试验结果完全适用于国人体质，理应指导中国肺癌患者的临床实践与辅助治疗。

医悦汇：EVIDENCE研究的最新数据证实了埃克替尼辅助治疗可以给患者带来DFS获益，希望您简单介绍EVIDENCE研究目前的进展情况，相比较而言，您认为EVIDENCE研究阐明了哪些临床治疗问题？回答了哪些关于肺癌辅助治疗的争议？

       周彩存教授：EVIDENCE研究证明，对II-IIIA期EGFR敏感突变术后患者，埃克替尼辅助靶向治疗会给患者带来巨大临床收益。DFS增加一倍之多，辅助化疗组的DFS约为 20个月，而埃克替尼可以达到46.9个月，将近4年。DFS达到4年也就意味着大量患者可以活过5年，这基本达到临床治愈，完全达到了主要研究终点。另外我们也做了各组的亚组分析，结果表明不论是何种亚组，埃克替尼疗效均超越辅助化疗组。因此EVIDENCE研究证明，只要是具有EGFR突变的II-IIIA期患者，首选治疗模式不是辅助化疗，而是辅助靶向治疗。靶向药物应选用埃克替尼，不仅因为它疗效优越，更因为这是完完全全属于我们中国人的数据。

       把EVIDENCE研究数据与CTONG和刚发表的日本吉非替尼临床研究对比，埃克替尼辅助治疗在DFS和其他临床获益方面均好于吉非替尼。CTONG 1104研究使用吉非替尼做辅助研究，得到了阳性结果。但是日本吉非替尼辅助治疗研究却没有得到阳性结果，也就是说吉非替尼在这个患者群体中的疗效存在争议。而EVIDENCE研究结果始终保持稳定，国内其他小中心做了很多探索性的II期临床研究，研究结果表明埃克替尼辅助治疗的结果与EVIDENCE结果相似。所以这些研究总的表明：埃克替尼在现阶段应用于EGFR敏感突变NSCLC患者的辅助靶向治疗，数据非常充分，安全可耐受，应该成为常规临床实践标准。

医悦汇：基于EVIDENCE研究，埃克替尼辅助治疗新适应证正式获批，而在此之前，三代EGFR-TKI辅助治疗的适应证也获得批准，对于肺癌辅助靶向治疗方面，在您看来是否会上演“1+3”、“3+X”之争？作为EVIDENCE研究牵头专家，您认为EGFR-TKI辅助治疗该如何“量体裁衣”？

       周彩存教授：对于EGFR突变II-IIIA期的患者，我们首选的辅助治疗模式仍然是一代EGFR-TKI，尤其是埃克替尼，因为它的获益非常显著。EVIDENCE研究数据成熟度也优于ADAURA研究，EVIDENCE研究开展得比较早并且还进行了足够时间的随访，得到了高质量数据。非常显然地，EVIDENCE是一个能够指导中国EGFR突变NSCLC临床实践的证据最充分的研究，所以虽然ADAURA研究数据看起来尚可，但研究的OS却没有观察到差异，而且使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼进行辅助靶向治疗必须要考虑患者耐药后的后续治疗，避免陷入无药可用只能转回化疗的境地。

      而即使埃克替尼辅助治疗失败，临床上至少有60~70%的患者有机会使用三代EGFR-TKI靶向药物。所以我认为对于辅助治疗，临床上更要强调的是“1+3”的治疗模式，要从长期生存的角度出发。另外，研究观察到埃克替尼在辅助治疗中表现出良好的安全性，皮疹也并不是主要问题。所以在这种情况下，尤其是作为临床研究的PI，我现在还强烈推荐首先使用埃克替尼，治疗失败后再检测T790M等突变来进行后线用药规划。

医悦汇：每一项研究的开展可能都要经历很多意料不到的问题，在2020年年底之前，全球范围内EGFR-TKI在肺癌靶向辅助治疗的适应证都未获得批准，在这样的情况下开展EVIDENCE研究难度可想而知，请问您研究期间是否遇到什么令您难忘的事件？也希望您谈谈开展EVIDENCE研究的心得体会，分享相关临床科研经验。

      周彩存教授：EVIDENCE试验取得成功靠的是所有中国专家的成功，绝不能归功于我一个人，成功源于所有中国胸外科、肿瘤内科、呼吸科专家的大协作，没有大家共同的努力，EVIDENCE临床试验就不能取得这样的成功结果。

       让我印象最深的是，国内的NSCLC患者基数庞大、临床医学资源非常多、我国药企研发水准也逐渐与国际接轨，目前拥有很多优秀的药物结构，然而临床试验成功关键就在于所有的临床医生能不能团结在一起，共同向着战胜肺癌的目标不断努力。我们要以最快的速度、用最好的临床研究设计，来解决临床最重要的问题——生存。

医悦汇：埃克替尼自上市以来已经有近10年临床应用，随着临床研究的开展，大量循证数据的积累，结合您的临床应用体会和研究经验，您认为埃克替尼还有哪些可挖掘的潜力？在三代甚至四代EGFR-TKI纷纷涌现的情况下，路在何方？

       周彩存教授：这道路一定在自己脚下。作为中国的肿瘤学者，作为国内领头的创新药企贝达药业，临床与药企结合的唯一目的一定是要把中国的产品更好地服务于中国患者。目前可进行的研究的方式很多，比如说“1+3”的治疗模式是否行得通？将来“1+4”模式是否有机会？

       此外，EGFR突变往往不是独立存在的，如外显子缺失、L858R及其他少见突变，所有EGFR患者都采用同一个剂量来进行治疗显然是不合适的，这一方面需要临床医生不断探索，在未来能够精准划分患者人群，给予准确剂量。另外，临床治疗也需要考虑结合新靶点治疗，如最近涌现的新靶点SHP2、AXL等。埃克替尼将来能不能出现第二春、第三春，最重要的就是在临床上让患者延长生存。总之一句话，路在自己脚下，不在外企脚下。我们国家药企的产品就应该更加努力，寻求新的探索方向，这是我们的职责。同样也需要贝达药业的创新、研发精神，共同努力才能做得更加好，让国内患者得到更好的治疗方法。 

医悦汇：基于EVIDENCE研究，6月3日，贝达药业的明星产品埃克替尼辅助治疗新适应证获批，可否请您简单介绍EVIDENCE研究的现状、亮点及意义。

       左玮先生：EVIDENCE研究是由贝达药业发起的一项将埃克替尼作为Ⅱ-ⅢA期可手术NSCLC患者术后辅助靶向治疗方案的临床研究。众所周知，Ⅱ-ⅢA期患者术后复发风险较高，需要在术后给予辅助治疗进行干预，以降低相关风险。针对这部分患者，EVIDENCE研究回答了术后辅助治疗选用靶向治疗还是化疗的问题，为此，研究将对照组设为常规化疗组，在设计之初使用长春瑞滨+顺铂方案，后续对方案进行调整，允许化疗组使用目前临床中针对EGFR阳性NSCLC术后辅助化疗疗效最好的培美曲赛+顺铂方案。即使如此，EVIDENCE研究依然取得了非常好的研究数据，靶向治疗组中位DFS为46.95个月，化疗组为22个月，相比辅助靶向治疗组患者取得了明显的获益。而EVIDENCE研究也是目前第一个关于一代EGFR-TKI辅助治疗的注册性临床研究，研究共纳入300多例患者，也正是基于EVIDENCE研究数据，埃克替尼正式获批Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的新适应证，成为全球第一个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR-TKI，相信未来可能只有埃克替尼具有这样的术后辅助靶向治疗循证临床研究。

医悦汇：对于临床应用已有10年的EGFR-TKI，近两年埃克替尼在临床研究方面取得了哪些重要进展？

       左玮先生：埃克替尼自2011年上市后，贝达药业不断在上市后开展临床研究探索。埃克替尼也是目前在NSCLC领域中，在中国人群中研究最广泛、病例数最多的一代EGFR-TKI，所以在前几年，我们看到埃克替尼在EGFR阳性晚期NSCLC患者及脑转移患者的一线治疗中取得了非常好的研究结果，如CONVINCE研究、BRAIN研究的结果也相继发表在国际顶尖医学杂志上。

       近年来，临床对于术后辅助靶向治疗领域的研究和探索逐步展开，由于这方面研究进行的时间会比较长，所以EVIDENCE研究也是历经了六七年的时间，当然同时我们还有几项术后辅助治疗临床研究在同步开展。比如，除EVIDENCE研究以外的、由北京大学肿瘤医院杨跃教授发起的埃克替尼术后辅助治疗研究ICOMPARE Ⅱ期研究也在今年的ASCO年会上公布了结果，该研究对比不同术后辅助靶向治疗时长即2年和1年的疗效与安全性。

       总之，未来会陆续有更多的术后辅助靶向治疗临床研究数据发表，这将为未来肺癌术后辅助靶向治疗的临床实践，尤其是埃克替尼的临床应用提供更多的循证医学证据。

医悦汇：随着新适应证的获批，在埃克替尼后续的市场战略及学术推广上，将有哪些新的政策？

       左玮先生：实际上，前几年术后靶向辅助治疗就是临床比较关注的内容之一。随着埃克替尼辅助靶向治疗新适应症的获批，相信为Ⅱ-ⅢA患者中埃克替尼的临床应用提供了更好的证据及法律依据。相信后续随着更多工作的开展，如争取申请新增适应证早日进入医保，就能以更低廉的价格让更多的患者能够用得上，从而获益。

宾宾