EVIDENCE——YOU PROVED IT! 埃克替尼成为Ⅱ～ⅢA期EGFR突变NSCLC辅助治疗新标准

编者按

        2021年6月3日，贝达药业宣布，盐酸埃克替尼作为Ⅱ～ⅢA期表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的新适应证上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，埃克替尼成为全球第一个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），非凡凯美纳®——我们不一样！据悉，盐酸埃克替尼术后辅助治疗的新适应证上市许可申请于2020年9月22日获得受理，同年10 月 22 日，盐酸埃克替尼术后辅助治疗的新适应证上市许可申请（受理号：CXHS2000030国）被国家药监局药审中心（CDE）纳入优先审评品种名单。此次，埃克替尼术后辅助靶向治疗适应症的获批意味着凯美纳将成为我国Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者的术后辅助治疗新标准！EVIDENCE是NSCLC领域中第一个有关术后辅助靶向治疗的注册临床研究！


辅助化疗疗效已达瓶颈

辅助靶向治疗捷报频传

        NSCLC早期患者术后复发是一个非常重要的命题，如何降低肿瘤负荷、降低分期创造手术机会、提高R0切除率，最终提高总生存期（OS）是广大肺癌研究领域的研究者及临床医生的努力方向与目标。然而，尽管肺癌患者接受了完全性切除手术，术后仍存在复发转移的危险，危险度随分期的增加而增加；远处转移是肺癌术后复发的最常见模式，辅助或新辅助治疗应重点关注肺癌术后转移的预防与治疗；早期肺癌新辅助治疗或辅助化疗提高了患者5%的总生存率，但疗效已达到平台[1]。不同于围术期化疗，靶向治疗和检查点阻断剂提供了肺癌围术期治疗的全新视角，尤其针对EGFR突变早期NSCLC，近年来辅助靶向治疗领域频传捷报，ADJUVANT、EVAN、ADAURA、EVIDENCE均取得阳性结果[2-6]，奠定了靶向治疗在EGFR突变NSCLC术后辅助治疗中的地位，而在上述研究中，EVIDENCE是NSCLC领域第一个术后辅助靶向治疗注册临床研究！

埃克替尼完胜辅助化疗

降低64%疾病复发风险

       EVIDENCE是一项将埃克替尼和标准辅助化疗进行头对头比较，用于Ⅱ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究。在研究设计方面，EVIDENCE研究允许选择培美曲塞联合铂类作为标准化疗组的可选方案，同时化疗组患者疾病复发后，允许免费交叉接受埃克替尼治疗。EVIDENCE研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性等。该项目于2014年12月获得临床试验批件，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行教授共同牵头开展。2015年6月入组首例患者，2019年8月完成322例患者入组，2020年6月完成数据库锁定。

EVIDENCE研究设计[6]

        在今年1月底召开的2020年世界肺癌大会上，EVIDENCE研究结果重磅公布[6]。埃克替尼治疗组对比标准辅助化疗组，患者中位DFS分别为47.0个月和22.1个月，疾病复发风险降低64%（HR=0.36，95%CI：0.24～0.55，P＜0.0001），两组患者3年DFS率分别为63.9%和32.5%。亚组分析结果显示，各个亚组均有明显的DFS改善。


EVIDENCE主要研究终点：DFS[6]

在数据截止时，OS数据尚不成熟，两组中位OS均未达到。既往接受辅助化疗的患者，其中位OS为48～50个月。ADJUVANT研究表明[3]，虽然未达到OS的次要终点，但靶向治疗组长达75.5个月的中位OS与辅助治疗历史数据相比，已是完全切除的N1/N2期NSCLC患者最好的生存结果，这一结果也提示患者仍可从术后辅助靶向治疗中获益。基于EVIDENCE研究优异的DFS数据，其OS数据同样值得期待，埃克替尼辅助治疗有望为此部分患者带来更长的OS。

优效低毒

埃克替尼提供辅助治疗新途径

      作为中国第一个真正意义上自主研发的抗肿瘤药物，除优异的疗效外，埃克替尼的安全性也同样得到了广大临床医生的认可。ICOGEN是第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二线、三线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，其研究结果证实，埃克替尼二线、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼，且埃克替尼的耐受性优于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼[7]。在EVIDENCE研究中，埃克替尼同样显示出优异的安全性和耐受性。埃克替尼组和标准化疗组的中位药物暴露时间分别为22.24个月和2.8个月，埃克替尼组3级以上治疗相关不良事件的发生率明显更低（4.49% vs. 59.71%）；埃克替尼组与化疗组的治疗相关严重不良事件的发生率分别为1.3%和14.0%；埃克替尼组中最常见的3或4级治疗相关不良事件为皮疹（1.9%），化疗组为中性粒细胞减少（41.0%）、白细胞减少（19.4%）、呕吐（12.9%）和恶心（7.2%）。综合来看，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效显著优于标准辅助化疗，同时安全性更优。埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗的一种优效低毒的新途径。
埃克替尼

此前已获批两项适应证

埃克替尼此前已获批两项适应证：

1.获批单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗；

2.单药可适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。

慈善护航

更高可及性让患者用药无忧

       盐酸埃克替尼（凯美纳®）是贝达药业历时近十年自主研发、完全拥有自主知识产权的国家1.1类创新药，也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌新药。凭借突出的疗效和安全性，埃克替尼自2011年6月上市以来已经有超过26万晚期肺癌患者服用，免费用药项目累计发药532万余盒，切实降低患者的经济负担。目前埃克替尼已经纳入国家医保药品目录，此次术后辅助治疗新适应证获批之后，将保留赠药，减轻患者经济负担，让患者用药无忧。EGFR突变早期肺癌患者迎来了治愈的新希望，活得更长、活得更好将不再成为奢望。

参考文献：

1.张媛冬, 于琳, 张华. 2019中国肺癌高峰论坛访谈录[J]. 循证医学, 2015, v.19(04):14-23.

2.Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):139-148.

3.Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(7):713-722.

4.Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(11):863-873.

5.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723.

6.Zhou CC, He JX, Su CX, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, openlabel, phase 3 study[J]. WCLC 2020, abstract FP14.11.

7.Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10):953-61.