中国抗癌协会

本文作者：余科达教授 

文章来源：若初健康

遇见来买水果却不知道买什么水果的客人，店家一定非常抓狂。而遇见说想做基因检测却说不出具体哪种基因检测的病人，医生也非常抓狂。

很多患者知道“基因检测”，却说不出到底为什么要做基因检测，做哪种基因检测。

柏拉图说人生的三个终极问题：我是谁？我从哪里来？我要到哪里去？

乳腺诊治领域，也有三个终极灵魂拷问：

1.到底是哪一类乳腺癌?

2.为什么会得乳腺癌？

3.怎么来治疗乳腺癌？

按照这三个问题，在精准医学时代，衍生出具有不同功能和目的的三大类基因检测工具：

第一类，检测“是哪一类乳腺癌？”

这一类工具，解决乳腺癌的分型问题。乳腺癌是一个高度异质性的疾病，即使临床分期和病理级别完全相同，患者对治疗的反应和预后也是不同的。

当前，医生一方面根据肿瘤的临床病理特点（如大小、分级和淋巴结转移等）选择治疗决策，判断预后；同时，利用高通量数据，开发了多基因工具，对乳腺癌进行分型。

2000年左右，美国医学科学家通过全基因表达谱，把浸润性乳腺癌（主要是浸润性导管癌）分成5个独立亚型：Luminal A、Luminal B、HER2过表达、基底细胞样，以及Normal-like。

每个亚型各自有独特发病率、生存率和治疗敏感性。不过，全基因表达谱同时测定了几千个基因，不管是数据分析还是现实实施，难度都非常非常高。

因此，学者建议采用免疫组织化学法（IHC）测定的分子标记作为不同亚型的区分方法，以取代全基因表达谱。

由于Normal-like亚型的争议较大，暂且按住不表；其他4个亚型都是非常重要而明确的。

临床上，采用雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR），人类表皮生长因子受体2（HER2），及Ki-67指数这4个指标的不同组合，确立了乳腺癌简易4分类：Luminal A、Luminal B、HER2阳性、基底细胞样（近似于三阴性）。

利用4个免疫组化标记区分4亚型，有优点也有缺点：

优点：简单、方便、标准化、易于推广、接受度高。

缺点：由最初包含几千个基因的表达谱芯片确立的4个亚型，最终简化为仅由4个指标来决定，比较粗糙、不够准确。

因此，PAM50基因检测工具应运而生。PAM50包含了50个分类裁定基因与5个对照基因：

一方面，其精度高于4个指标分类；

另一方面，又比动辄几千个基因的全基因表达谱更简单、易于重复和标准化。

PAM50确立的4分型，为临床医生提供了有益的参考。

当然，世界上的事情，并非总是非黑即白的，即便是同一个亚型，如Luminal B，内部也存在一定差异性，具有不同复发风险。

故PAM50基因检测进一步基于50个相关基因的表达量，测算个体化的复发风险，也就是 PAM50 ROR（Risk Of Recurrence，翻译为复发风险）工具，该工具对术后10年内复发概率做出评分，其分值为0-100，分值越高，复发风险越高。

PAM50目前在国内还鲜有机构实施，原研产品在美国。

第二类，检测“为什么会得乳腺癌？”

人为什么会得乳腺癌？有内因和外因。外因，就是生活环境、饮食习惯等一系列后天因素；内因，是与生俱来的，甚至是遗传自父母的。

基因检测，测不了后天的环境因素，但能测乳腺癌发生的易感性因素。若携带乳腺癌相关基因突变，可能造成遗传性或家族性乳腺癌的发生。

若携带BRCA1/2基因突变，可导致终生乳腺癌累积发病风险高达80%以上。携带者不仅乳腺癌发病风险高于常人，卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤及其他癌症，甚至男性乳腺癌、前列腺癌的风险也有所增高。

汤永喆医生前期的青云科普——“癌生俱来？！揭开乳腺癌基因的神秘面纱（点击查看内容）” 中对乳腺癌易感基因，特别是BRCA1和BRCA2展开了详细论述。

我在这里强调两点：

除了BRCA1/2基因检测外，BRIP1、PALB2、TP53、PTEN、ATM、CHEK2等 基因突变也可导致乳腺癌发生，因此仅仅测定BRCA1/2可能不够全面；

由于遗传易感性是与生俱来的，是一出生就从父母那里获得的。因此，我们检测基因突变时，采用外周血就能测定，不需要用到肿瘤标本。或者说，突变状态是终生不变的，检测的时候，被测试者可能还没患肿瘤呢。

1.能够判断对侧乳腺发生癌的风险、保乳后复发风险，以及罹患卵巢癌、输卵管癌的风险；

2.可能对疾病治疗带来有益参考，例如，医生会对年轻BRCA1/2突变患者加用铂类药物或PARP抑制剂；

3.对下一代优生优育也有帮助，通过卵子和精子筛选，遴选健康的等位基因，让孕育的下一代宝宝不携带突变基因。即便宝宝已经出生，也能对其及早进行乳腺癌等肿瘤的监控和督查。

1.BRCA1/2突变检测

优点：简单直接，特异性针对两个基因

缺点：信息量少，价格也不便宜，性价比不高

2.包含BRCA1/2的易感基因群突变检测（一般有比较成熟的基因Panel产品）

优点：优化性价比，包含了大多数的已知风险基因，操作标准化，稳定成熟

缺点：对未知基因和某种少见的基因变异形式可能会漏检

3.全基因组检测

优点：基因数量多，覆盖广，对未知基因有优势，性价比高

缺点：容易检测出海量的冗余信息，需要专业解读和判断

第三类，检测“怎么来治疗乳腺癌？”

A. 通过基因检测指导化疗决策

ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%左右，此型乳腺癌患者的辅助治疗中，内分泌治疗占主导地位，而是否需要辅助化疗有时存在争议。因此，医学科学家开发了基因检测，以判断哪些患者从辅助化疗中真正获益。

目前国际上公认的指导化疗决策的两个基因检测工具是 Oncotype DX（21基因）和 MammaPrint（70基因）。

1. Oncotype DX

即21基因检测，是由美国开发的，21基因中有16个肿瘤相关基因和5个参考基因。

21基因检测多针对 ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。检测会给出一个复发评分（RS），以代表肿瘤患者的复发风险。

根据RS值可分为高、中、低3组：

高风险组建议化疗；

中风险组一般可以豁免化疗但要具体分析；

低风险组仅接受内分泌治疗而避免化疗；

2. MammaPrint

是欧洲开发的由70个基因组成的风险预测模型。该模型对 淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者，均可实施。

但是，在检测之前，得先进行临床预判：

低危患者，没必要检测70基因，就能免于化疗；

高危患者，才进一步检测70基因。

所以，70基因原则上是为了豁免化疗用的。

B. 通过基因检测指导内分泌治疗时长

大多数情况下，ER阳性患者接受5年内分泌治疗就“达标”了；但是，我们依然会看到一小部分患者在5年治疗结束停药后，仍出现复发转移，提示可能某些患者延长治疗才是合理的。

那么，是哪些患者呢？单纯按照临床指标很难准确判断，研究者由此开发了一些基因检测工具，用于指导内分泌治疗时长。

1. EndoPredict（EP）

是针对于 ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者 的复发风险预测模型，检测12个和复发转移相关基因的表达水平，以计算基因决定的风险（EP部分），然后结合患者的肿瘤大小和淋巴结状况（Clin部分），最后得到综合评分（即EP Clin），能预测长达10年的复发风险，指导5年后的内分泌治疗。

2. Breast Cancer Index（BCI）

主要用来预测 ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者 的远期复发风险。BCI评分包括2个部分：

一是2个基因 HOXB13/IL17BR 表达的比例；

另一个是5个增殖相关基因的评分。它可以用来预测近期（<5年）和远期（≥5年）的复发风险，指导延长内分泌治疗。

目前，不管是EP Clin还是BCI工具，原研产品在美国，国内患者若要做这些检测，还缺乏直接的途径，需要代理机构。

 小结 

综上，在了解自己的需求后，患者才能准确告诉医生，自己想要哪一种基因检测。就像在说“老板，请给我两斤水果”之前，先想一想，到底是想要哪种水果呢？是橘子，苹果，还是香蕉……