中国抗癌协会

本期执行主编

王孝深  教授

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

教授、研究生导师

中国抗癌协会鼻咽癌专委会常委

中国医师协会头颈肿瘤专委会常委

CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员

世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委

第一或者通讯作者身份发表SCI论文20篇

上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师

2013年教育部科学技术进步奖二等奖

2016年荣获中国抗癌协会科技奖三等奖

2016年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”

应邀在nature reviews clinical oncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志2020年影响因子已达53.2）

编写美国放疗教科书clinical radiation oncology第18章

王胜资  教授

1983年毕业于上海医科大学医疗系（现为复旦大学医学院）

主任医师、教授、博士研究生导师

1991年获临床医学博士学位

1994年4月-1995年5月期间赴美国Jefferson大学肿瘤中心学习

2004年5月-8月在美国Temple 大学肿瘤中心和 Fox Chase肿瘤中心学习

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海医学会肿瘤放射治疗专业第5-7届委员会副主任委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

上海市医疗事故鉴定专家组成员

《中国眼耳鼻喉科杂志》《中华肿瘤防治杂志》《实用肿瘤杂志》编委

以第一作者和通信作者在国内外期刊发表专业论文80余篇,其中SCI论文30余篇，参编著作10部，主编著作2部

第六期

王孝深教授、王胜资教授力荐：《头颈部黏膜相关淋巴组织淋巴瘤治疗进展》

本文作者：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院   杨钢

杨钢

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院主治医师

擅长：头颈部肿瘤的放化疗和综合治疗

参编头颈部肿瘤学著作等，发表数篇论著

正文如下

流行病学及病理学特征

       黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤是起源于淋巴结外黏膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤，属于非霍奇金淋巴瘤的一种，被认为是一种低度恶性的惰性淋巴瘤。占B细胞淋巴瘤的7%-8%，占惰性淋巴瘤的30%-50%。按照世界卫生组织的分类，边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma，MZL)可分为三个亚型：黏膜相关淋巴组织（ MALT）淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤（ NMZL）和脾脏边缘区淋巴瘤（ SMZL）。据中国抗癌协会淋巴瘤协作组(LPIS)统计数据显示，MALT淋巴瘤是中国人第二常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤(D LBCL) 。胃肠道是M ALT淋巴瘤最好发的部位，占全部M ALT淋巴瘤的50％，其他常见部位包括韦氏环,唾液腺，甲状腺及眼附属器等部位。世界卫生组织(WHO)造血淋巴组织肿瘤分类(2017年初第4版)尝试将头颈区域常见的造血淋巴组织肿瘤类型分别分配到其最常见的发生部位相关章节中加以介绍。惰性B细胞淋巴瘤主要包括滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。根据WHO淋巴瘤研究组的分类研究,惰性B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤1/3以上。在一项213例原发扁桃体淋巴瘤的会诊病例研究中，非霍奇金淋巴瘤（ NHL）212例（99.5％），霍奇金淋巴瘤（HL）1例（0.5％）。NHL中B细胞来源183例（85.9％），T细胞或NK细胞来源29例（13.6％）。NHL中，检出率构成比居前5位的分别为弥漫大B细胞淋巴瘤-非特殊类型（ DLBCL-NOS）138例（64.8％），滤泡性淋巴瘤（ FL）12例（5.6％），黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）12例（5.6％），结外NK/T细胞淋巴瘤11例（5.2％），外周T细胞淋巴瘤-非特殊类型（ PTCL-NOS）9例（4.2％）。NHL发病远多于HL，其中 MALT淋巴瘤少见。头颈部MALT淋巴瘤通常需与炎症或反应性淋巴组织增生作鉴别，肿瘤性边缘区细胞的异型表现和侵犯性生长是确诊最可靠的依据。滤泡植入、肿瘤细胞异常表达CD43、t-bet等有助于确诊淋巴瘤。MALT淋巴瘤缺乏特征性的免疫表型，染色体易位等遗传学异常也相对发生率较低。MALT淋巴瘤中FISH 检测结果，t(11；18)为最常见的染色体易位。有研究发现中国人MALT淋巴瘤中t( 1 1；18)的发生率为13％。t(14；18)为M ALT淋巴瘤中另一常见的遗传学异常，研究报道约6％的病例存在此易位。因此，诊断和鉴别诊断主要依靠形态学分析。MALT淋巴瘤的增殖细胞存在异型性，包括星形细胞样细胞、单个核样细胞、浆细胞样细胞（多呈片簇状分布，细胞浆嗜碱性削弱乃至出现嗜酸性）。病理形态学上具有诊断特征的表现有：滤泡的克隆化，为淋巴细胞浸润生发中心；淋巴上皮病变，即巢状的淋巴瘤细胞浸润邻近的上皮结构；细胞核增大，核内的Dutcher小体等，免疫球蛋白轻链的限制性表达对于此类肿瘤的确诊有较大帮助。以浆细胞成分为主的MALT淋巴瘤通常有部分残留滤泡结构以及程度不等的边缘区B细胞增生的证据，浆细胞成分通常只有轻到中等程度的异型表现；对于明显异型或多形的浆细胞增生性病变，特别是发生于鼻腔、副鼻窦等区域的肿瘤，还应诊断为浆细胞瘤。另外，扁桃体、口咽环、鼻咽等处的炎性改变或反应性淋巴组织增生常可出现显著的淋巴细胞浸润黏膜被覆上皮的表现，故有否淋巴上皮病变对于区分头颈部黏膜MALT淋巴瘤和反应性病变的鉴别价值有限。免疫组化结果肿瘤细胞均表达CD20、CD79a、CD21、CD35阳性，不表达CD23、CD5、CD10、cyclinD1、bcl -2、bcl -6及bcl -10 。其中CD5阴性可与套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤鉴别；CD10、BCL-6阴性可与滤泡淋巴瘤鉴别。增殖指数Ki 一67表达率一般以≤20％为主。

诊断、分期及治疗前评估

       头颈部MALT淋巴瘤为低度恶性肿瘤，临床往往表现为惰性。病理确诊最可靠的依据是肿瘤性边缘区细胞的异型表现和侵犯性生长。滤泡植入、肿瘤细胞异常表达CD43、t-bet等有助于确诊淋巴瘤。临床分期按照Ann Arbor分期，根据淋巴瘤侵犯淋巴结区、结外器官的个数，相对于膈肌的位置，是否广泛播散，分为I-Ⅳ期，结外受侵简称为E。MALT淋巴瘤的成对部位受累并不影响治疗决策和预后，故而并不影响肿瘤分期。绝大多数患者分期为IE、ⅡE期疾病，常表现为局部炎症特点，而骨髓受累及多部位结外受累较少见。治疗前评估包括以下几点：（1） 详细询问病史，包括初发症状部位、具体临床表现、进展速度及最近情况、所有其他有症状的部位及情况，患者感染病史，感染接触史，疫区旅游逗留史。患者慢性炎症病史。（2） 仔细详尽的体格检查，除了患者的一般身体状况外，还包括全身所有部位的淋巴结区、肝、脾以及韦氏环、眼、皮肤、甲状腺的部位。（3） 详尽的实验室检查，包括全血常规、肝肾功能、LDH、2微球蛋白、粪尿常规等。（4） 全面的分期检查，包括鼻咽喉镜检查，头颈部增强CT或磁共振检查，骨髓检查、PET-CT检查，已明确病灶范围及有无全身播散。（5） 取得数量充分、质量合格的标本组织则是组织学检查和诊断的前提和保证。当标本数量过少、机械损伤严重、坏死或变性严重时，应及时重复活检，再行免疫组化、分子基因检测评估预后、指导临床治疗。

治疗

       MALT淋巴瘤呈惰性临床过程,治疗包括放疗、化疗、免疫治疗、抗生素治疗、观察等待策略等。首选治疗应在综合评估肿瘤分期、范围、病人和疾病相关预后因素的前提下，首选低毒高效且能明显延长患者生存、提高生活质量的治疗方法。

（一）放疗

       对IE、ⅡE期局限性的MALT淋巴瘤首选放疗。一项对7774例I E／II E期M ALT淋巴瘤的回顾性研究显示，放疗是治疗局限性MALT淋巴瘤的最常用手段。研究表明，皮肤、眼眶、腮腺、甲状腺MALT淋巴瘤放疗后的局部控制率高于95%。对于局限在甲状腺的IE期M ALT淋巴瘤，单独放疗的CR率达70％一100％，但存在原位复发。对于咽韦氏环、腮腺、膀胱、乳腺、皮肤、中枢神经系统等部位的局部MALT淋巴瘤，放疗也取得了令人满意的疗效。放疗剂量多为25-30Gy之间，过高剂量会增加急性和晚期并发症。鉴于放疗毒性及局部复发问题，放疗后的长期随访是必要的。

（二）化学及免疫疗法

       单纯化疗不作为早期患者的首选治疗方案。有研究根据非胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的临床特点和治疗方法，回顾性分析一线接受放疗或(和)化疗的总有效率为100．00%。局限期(Ⅰ~Ⅱ期)患者完全缓解率明显高于进展期(Ⅲ~Ⅳ期)患者(P <0．05)，原发部位在头颈部患者总生存(OS)率、无疾病进展生存(PFS)率优于原发于肺及小肠患者(P <0．05)。临床上可根据患者病变范围和身体状况选择适当治疗。化疗联合利妥昔单克隆抗体方案能明显提高缓解率,研究报道可达75%，毒性低。化疗多应用于进展期或有系统症状的MALT淋巴瘤患者。对于Ⅲ、Ⅳ期MALT淋巴瘤，当淋巴结或器官广泛浸润，有治疗指征时，应当给予系统化疗。CH O P、CO P、氟达拉滨( Flu) 、苯丁酸氮芥等均为常用化疗方案，其中最常用的全身化疗方案为CH O P，其疗效也较为肯定。研究表明对于Ⅳ期M ALT淋巴瘤，Flu联合利妥昔单抗( FR) 方案0S率达85％，3年PFS率达79．5％ 。一项前瞻性研究也证实4—6个周期FR方案治疗M ALT淋巴瘤的0S率为100％，CR率为90％，胃型和非胃型M ALT淋巴瘤患者2年PFS率分别为100％和98％ 。尽管FR方案是高度有效的，但其短期和长期的毒副作用是主要限制，主要为血液学毒性和变态反应，以及在治疗期间及治疗后的高感染率、粒细胞缺乏及治疗相关皮疹。有报道含克拉屈滨( 2CdA) 化疗方案的CR率达86％。新型蛋白酶体抑制剂硼替佐米在Ⅱ期临床研究中的OS率为80％，CR率为43％，部分缓解率为37％，部分患者因腹泻、神经病变需要减量。一项多中心临床研究表明苯达莫司汀( Ben) 治疗利妥昔单抗耐药的难治复发惰性B细胞淋巴瘤可取得较好反应，毒性也可控制在一定范围内 。Ben联合利妥昔单抗对前驱治疗无效的M ALT淋巴瘤可取得疗效 。新型免疫调节剂来那度胺在M ALT淋巴瘤Ⅱ期临床试验中显示O S率为61％。

（三）手术治疗

       手术治疗因为具有治愈率高、可获得病理诊断的优点，曾是早期MALT淋巴瘤的首选疗法。随着对疾病研究的深入、治疗手段的丰富、对疾病认识的差异以及手术并发症的问题，手术治疗的地位仍存在争议。总之，MALT淋巴瘤的治疗尚无统一规范。抗幽门螺杆菌疗法使部分胃M ALT淋巴瘤患者获益，放疗也在头颈、眼附属器、肺等局限性病变中显效，化疗在进展期患者中也取得了较好疗效。随着各种治疗手段的丰富，手术治疗的地位仍存在争议。此外，各种新药的疗效仍需大宗临床试验予以证实。

（四）治疗效果及预后

       MALT淋巴瘤大部分为局限性病变，单侧多见，晚期播散型少见。病情进展为惰性过程，相关致死率低，对于ⅠE可给予放疗，加用免疫化学治疗可降低复发，对于ⅣE期患者需全身化疗，总体预后良好。一项胃外黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的研究回顾性分析了40例首程治疗的Ⅰ_E～Ⅱ_E期原发胃外MALT淋巴瘤,其中男女比例为1:2,中位年龄54岁.原发病部位为肠道10例,眼附属器9例,甲状腺8例,肺5例,韦氏环2例及其他部位6例.Ⅰ_E期27例,Ⅱ_E期13.17例患者接受放疗(其中7例合并化疗),18例接受化疗(未合并放疗),5例单纯手术切除.结果 中位随访58个月.5年总生存率和无进展生存率分别为86%和82%.Ⅰ_E期和Ⅱ_E期5年总生存率分别为92%和76%(χ~23.66,P=0.060),无进展生存率分别为85%和76%(χ~2=1.04,P=0.300).原发眼附属器MALT淋巴瘤的5年总生存率和无进展生存率均为100%.17例接受放疗的患者无局部区域复发,局部区域控制率为100%,而23例未接受放疗者局部区域复发率为13%(3例).结论显示Ⅰ_E期胃外MALT淋巴瘤可取得较好的治疗效果,放疗仍是标准治疗手段,原发眼附属器MALT淋巴瘤预后最好。

小结

       头颈部MALT淋巴瘤局部控制较好，主要复发模式为远隔部位的复发，需要定期常规对全身行查体和影像学检查，MALT淋巴瘤局部复发仍可考虑再程放疗并取得与初治相似的局部控制率。当发现累及淋巴结时，相对预后较差，5年生存率约77%。约10%的MALT淋巴瘤在疾病晚期可发生大细胞转化，治疗模式可参照弥漫大B细胞淋巴瘤。