中国抗癌协会

本期执行主编

王孝深  教授

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授、研究生导师

中国抗癌协会 鼻咽癌专业委员会常务委员

中国医师协会 头颈肿瘤专业委员会常务委员

CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员

世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委

第一或者通讯作者身份发表SCI论文20篇

上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师

2013年教育部科学技术进步奖二等奖

2016年荣获中国抗癌协会科技奖三等奖

2016年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”

应邀在nature reviews clinical oncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志2020年影响因子已达53.2）

编写美国放疗教科书clinical radiation oncology第18章

王胜资  教授

1983年毕业于上海医科大学医疗系（现为复旦大学医学院）

主任医师、教授、博士研究生导师

1991年获临床医学博士学位

1994年4月-1995年5月期间赴美国Jefferson大学肿瘤中心学习

2004年5月-8月在美国Temple 大学肿瘤中心和 Fox Chase肿瘤中心学习

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海医学会肿瘤放射治疗专业第5-7届委员会副主任委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

上海市医疗事故鉴定专家组成员

《中国眼耳鼻喉科杂志》《中华肿瘤防治杂志》《实用肿瘤杂志》编委

以第一作者和通信作者在国内外期刊发表专业论文80余篇,其中SCI论文30余篇，参编著作10部，主编著作2部

第四期

王孝深教授、王胜资教授力荐：《CDK4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的进展》

本文作者：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院  李瑞辰  

李瑞辰

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科医学博士、住院医师

发表SCI论文9篇，专利1项

中华医学会第十五次放射肿瘤治疗学术会议获头颈部肿瘤专题会议发言

2019年中国肿瘤学大会及2019年CSCO学术年会壁报各一次

参编著作《医师考核培训规范教程——肿瘤放疗科分册》

研究生期间获博士生国家奖学金及复旦大学优秀毕业生

研究方向：头颈部功能器官保留及新型靶向药物的研究

正文如下

恶性肿瘤中CDK4/6通路失调

       细胞周期是由Cyclins（细胞周期蛋白）与细胞周期依赖性蛋白激酶CDKs 相互作用来调控的。CDKs在细胞周期调控中起到了核心作用，并且由随细胞周期时相性表达的Cyclins所激活。为了完成细胞周期的运转，细胞必须从G1期过度至S期，这一阶段是由视网膜母细胞瘤相关蛋白（RB）控制。在G1早期，随着Cyclin D的表达量增加，结合CDK4以及CDK6，而CyclinD1-CDK4/6复合物会导致RB蛋白磷酸化。磷酸化的RB会释放与其结合的E2F，进而激活下游的转录调节因子，使G1期向S期推动，进入细胞增殖期。CDK4/6的活性受INK4蛋白家族的调控。其中，p16INK4A是最著名的Cyclin D-CDK4抑制因子。在许多肿瘤中，编码p16INK4A的CDKN2A基因发生了缺失或突变，导致Cyclin D-CDK4/6-RB这一通路持续激活，最终促使细胞生长失控。因此，以新型小分子抑制剂靶向抑制CDK4/6是一种潜在的治疗方法。几乎所有恶性肿瘤中都有Cyclin D-CDK4/6-RB这一通路的失调，而病毒蛋白也可通过使RB失活干扰细胞周期运转。人乳头状瘤病毒（HPV）复制周期与上皮细胞的分化密切相关。在HPV 阳性头颈肿瘤中，病毒编码的E6、E7蛋白会加速肿瘤抑制因子TP53及RB的降解。相反，在HPV阴性的头颈部鳞癌中，细胞周期的失调是CDKN2A基因的缺失以及CCND1基因的扩增所致。这些基因上的改变为CDK4/6抑制剂在HPV阴性头颈鳞癌中的研究奠定基础。

CDK4/6抑制剂

      1992年第一代以flavopiridol为代表的泛-CDK抑制剂出世，flavopiridol因特异性差同时抑制多种CDK，出现严重的不良反应，使得其以失败告终。近期具有更强特异性的新一代CDK4/6抑制剂进入临床。Palbociclib（PD0332991）联合来曲唑被批准用于ER+/HER-2-绝经后转移乳腺癌的治疗。Abemaciclib（LY2835219），被批准作为单药用于治疗HR阳性的进展期乳腺癌患者。Ribociclib（LEE011），目前已进入乳腺癌III 期临床试验（NCT02712723）。PalbociclibPalbociclib 能够特异性抑制CDK4-Cyclin D1、CDK4-Cyclin D3以及CDK6-CyclinD2，而对其他36种激酶无抑制作用。在一项来曲唑联合Palbociclib治疗ER+/HER-2-、已绝经的晚期或转移乳腺癌患者的II期临床试验中，联合组的无进展生存期为20.2个月，显著优于单药来曲唑（10.2个月）。正是由于此项临床试验结果，美国FDA授予Palbociclib作为治疗晚期或转移ER+/HER-2-乳腺癌的“重大突破”，并在2015年被批准用于一线方法治疗ER+/HER-2-晚期或转移乳腺癌。

Abemaciclib

       一项包括55名不同肿瘤患者的I 期临床试验中，单药Abemaciclib治疗非小细胞肺癌，51%的患者至少维持SD 状态，而41%的患者接受了至少四个周期的治疗。在一项Abemaciclib治疗转移性乳腺癌I 期临床试验中，33%的患者达到PR，36例ER阳性患者中位PFS为9.1个月。Abemaciclib联合氟维司群用于HR+/HER-2-转移乳腺癌的III期临床试验正在进行。

Ribociclib

        I 期Ribociclib剂量递增临床试验中，对128例RB阳性的晚期实体瘤患者进行评估。3名患者达到了PR，其中一例为CDKN2A 缺失的恶性黑色素瘤，一例为ER+的乳腺癌，一例为CCND1过表达的恶性黑色素瘤。在128例患者中，24%的患者在接受至少4周期治疗后维持SD。在一项Ribociclib联合MEK抑制剂binimetinib治疗14名NRAS突变的恶性黑色素瘤患者组成的队列研究中，6名患者达到了PR。

三种CDK4/6 抑制剂的比较

       三种抑制剂均以RB阳性肿瘤细胞中Cyclin D相关激酶为靶点，诱导细胞周期停滞。Ribociclib和Abemaciclib对CDK4的抑制作用强于CDK6,而Palbociclib对CDK4及CDK6的抑制作用相似。Palbociclib和Ribociclib每天服药一次，而Abemaciclib每天服用两次。相比Palbociclib和Abemaciclib，Ribociclib在脑脊液浓度更高。而Abemaciclib似乎比Palbociclib更容易透过血脑屏障，这一发现可能对治疗脑转移或中枢神经系统肿瘤有所帮助。大约60%服用Palbociclib和Ribociclib的患者出现3-4级中性粒细胞减少。Abemaciclib整体耐受性更好，3-4 级的中性粒细胞减少患者仅为21%。然而，10%的Abemaciclib治疗患者会出现3级腹泻，该不良反应在其他两种药物中非常罕见。由于Palbociclib和Ribociclib具有显著的骨髓移植，因此两药需按3周服用/1周休息的方式间断给药以利于骨髓功能恢复。相比，Abemaciclib能够连续给药。

CDK4/6抑制剂的联合治疗

CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗

       如前所述，由于CDK4/6抑制剂在ER+/HER-2-晚期或转移乳腺癌中的大获成功，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为目前治疗ER阳性乳腺癌的最新标准。选择合适的内分泌治疗药物与CDK4/6抑制剂进行联合才能达到最佳联用效果。如临床试验PALOMA-1/TRIO-18结果所示，CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制联用对未使用内分泌治疗的患者是有效的。而在PALOMA-3临床试验中，对于已接受过内分泌治疗的患者，氟维司群更适合作为联用药物。

CDK4/6 抑制剂联合PI3K/mTOR抑制剂

       在乳腺癌细胞系的体外试验中，对内分泌药物耐药的产生部分是通过ER与CDK4相互作用，从而介导PI3K的超活化导致的，而内分泌药物联合PI3K抑制剂及CDK4/6抑制剂可以避免耐药的产生。Teo等研究发现，PI3K联合CDK4/6 抑制剂可以增加三阴乳腺癌细胞的细胞周期阻滞及凋亡，诱导体内三阴乳腺癌完全缓解。Ribociclib联合alpelisib（PI3Kα-特异性抑制剂）以及来曲唑治疗ER+/HER-2-晚期乳腺癌的Ib/II期临床试验正在进行。

CDK4/6 抑制剂联合化疗药物

       既往CDK4/6抑制剂联合化疗药物的研究结果并不一致。在乳腺癌的临床前研究中，Palbociclib 抑制了阿霉素的细胞毒性作用。Palbociclib联合吉西他滨或紫杉类药物在处理胰腺癌细胞株时会出现拮抗反应。然而，在一项针对晚期HR 阳性乳腺癌的临床试验中，Palbociclib与紫杉醇以独特的交替方案成功联合。因此CDK4/6抑制剂与化疗药物联合以及联合的序贯方案仍需进一步研究。

CDK4/6 抑制剂在头颈鳞状细胞癌中的研究

单药CDK4/6抑制剂在头颈鳞状细胞癌中的研究

       至今为止CDK4/6抑制剂在头颈部鳞状细胞癌中的研究较少。Ku等通过体内及体外实验研究了Abemaciclib在3株HPV阴性头颈鳞癌细胞系中的作用。Abemaciclib抑制RB磷酸化，通过诱导细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖及克隆形成。在裸鼠模型中，与对照组相比，Abemaciclib能够降低肿瘤生长速度，但不能使肿瘤完全退缩。Gong等研究了Abemaciclib和Palbociclib分别对54种恶性肿瘤中560和492个细胞系的作用情况，其目的在于识别对CDK4/6抑制剂有效的新型癌症。其结果显示涉及HPV 阴性的头颈鳞癌中，有28个细胞系对Abemaciclib和Palbociclib 表现出不同程度的敏感性。有研究表明，Ribociclib对HPV 阴性细胞系有抑制作用，而对HPV阳性细胞系则无。

联合CDK4/6 抑制剂在头颈鳞状细胞癌中的研究

       在Ku的研究中，Abemaciclib处理头颈鳞癌细胞后，AKT以及ERK信号均受到抑制，但mTOR活性未受影响。因此作者通过体内外实验评估Abemaciclib联合mTOR 抑制剂（everolimus或torin2）的治疗效果。结果显示两类药物组合具有协同效应，以剂量依赖性抑制细胞增殖能力。在异种移植瘤模型中，相比两药单独处理，Abemaciclib联合everolimus可显著抑制肿瘤生长。90%头颈鳞状细胞癌有EGFR 表达。有研究发现，RB蛋白的失活与头颈鳞癌患者样本中EGFR的表达呈负相关，同样CCND1与EGFR的表达也呈负相关，而HPV阴性的头颈鳞癌患者中低pT356RB以及低CCND1表达预后均较好，进一步细胞实验中联合CDK4/6抑制剂与EGFR受体拮抗剂发现，与单独使用两药相比，联合用药导致头颈鳞癌细胞的增殖明显受到抑制，ERK1/2磷酸化水平也显著下降，作者认为EGFR可以通过ERK1/2依赖性诱导的CCND1调节细胞周期。根据以上研究，一项联合Palbociclib及西妥昔单抗治疗9例复发/转移头颈鳞状细胞癌的I期临床试验中，6例患者为西妥昔单抗治疗耐药。患者对联合用药的耐受性较好。治疗后，2例p16阴性的患者达到PR，其中1例为顺铂及西妥昔单抗双重耐药，6例患者维持SD状态。基于该I期临床试验，在一项II期临床试验中，联合Palbociclib和西妥昔单抗治疗30名顺铂抵抗的复发或转移头颈鳞癌。该临床试验结果表明，11%的患者完全缓解，29%的患者达到部分缓解，客观缓解率为39%。中位无进展生存期为5.4个月，而中位总生存期为9.5个月，优于西妥昔单抗单药治疗。

CDK4/6 抑制剂反应性的生物标志物

大多数研究表明，除了少数例外，大多数RB阴性的肿瘤模型不受CDK4/6抑制剂影响。乳腺癌的临床治疗中，HR阳性状态仍作为CDK4/6抑制剂反应性的唯一生物标志物。在恶性黑色素瘤和胶质母细胞瘤的研究中发现，p16的缺失与Palbociclib敏感性相关。卵巢癌细胞系基因表达谱显示，p16表达水平较低，以及较高的RB和低表达的Cyclin E预示细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。胰腺癌细胞系中，对Palbociclib的抵抗性与Cyclin E1的扩增有关。在肾细胞癌模型中，p16缺失以及E2F1 mRNA 低表达与CDK4/6 抑制剂的敏感性相关。

展望

新一代CDK4/6抑制剂的成功反映了人们对细胞周期运转的分子机制更深刻的理解，同时通过大量临床研究发现了最有可能受益的恶性肿瘤。有效的联合CDK4/6抑制剂，促使其抗癌作用最大化需要我们更深入的理解细胞周期与其他组织特异性原癌基因的相互作用的机制。尽管CDK4/6抑制剂在临床上取得可喜的治疗效果，但除了ER阳性外，并没有发现确切的与药物反应性相关的生物标志物。因此，寻找有效的生物标志物，制定最佳的联合用药方案，个体化精准治疗是未来发展的方向。