中国抗癌协会

本期执行主编

王孝深  教授

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授、研究生导师

中国抗癌协会 鼻咽癌专业委员会常务委员

中国医师协会 头颈肿瘤专业委员会常务委员

CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员

世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委

第一或者通讯作者身份发表SCI论文20篇

上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师

2013年教育部科学技术进步奖二等奖

2016年荣获中国抗癌协会科技奖三等奖

2016年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”

应邀在nature reviews clinical oncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志2020年影响因子已达53.2）

编写美国放疗教科书clinical radiation oncology第18章

王胜资  教授

1983年毕业于上海医科大学医疗系（现为复旦大学医学院）主任医师、教授、博士研究生导师

1991年获临床医学博士学位

1994年4月-1995年5月期间赴美国Jefferson大学肿瘤中心学习

2004年5月-8月在美国Temple 大学肿瘤中心和 Fox Chase肿瘤中心学习

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海医学会肿瘤放射治疗专业第5-7届委员会副主任委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

上海市医疗事故鉴定专家组成员

《中国眼耳鼻喉科杂志》《中华肿瘤防治杂志》《实用肿瘤杂志》编委

以第一作者和通信作者在国内外期刊发表专业论文80余篇,其中SCI论文30余篇，参编著作10部，主编著作2部

第三期

王孝深教授、王胜资教授力荐：《复发转移鼻咽癌诊疗进展》

本文作者：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院  燕丽 

燕丽

博士研究生，上海市五官科医院主治医师

主要从事头颈肿瘤放射治疗

以第一作者发表SCI论文10余篇,中文A类核心2篇

目前主持国家自然科学基金一项（81703023）和上海市卫计委课题

（20184Y0204）一项

任SCI杂志BMC cancer (IF:3.265)的Associate editor，以及

Translational Cancer Research (IF:0.986)的 Academic Editor

正文如下

       鼻咽癌是具有特定地理区域分布的肿瘤之一，主要分布在东南亚地带，是我国最常见的恶性头颈部肿瘤之一，我国每年新发鼻咽癌病例数占全球的48%，主要分布于南方和东南沿海地区，如广西、广东、福建、湖南等，发病率从南向北呈现逐渐降低的趋势，男性发病率高于女性。其发病原因包括基因学改变、表观遗传学改变及EBV病毒感染的生物因素等。在临床中，大部分患者就诊时多处于中晚期（III期或IV期），鼻咽癌5年总体生存率为70-90%。由于鼻咽癌对放疗敏感,且毗邻脑干、颞叶、脊髓、视神经等重要组织结构,手术难度大,因此放疗是初治鼻咽癌的主要治疗手段，早期病例单纯放疗，局部晚期病例采用放疗联合化疗的综合治疗模式。常规放疗时代，肿瘤复发或转移是治疗失败的主要原因之一。随着IMRT技术的广泛应用和放化疗综合治疗模式的开展，鼻咽癌局部区域控制率明显提高,局部复发率下降为10%-20%，根治性治疗后出现远处转移的概率为15%-30%，治疗后复发和转移仍是鼻咽癌治疗失败的主要原因。

定义及原因

       鼻咽癌复发定义为首诊鼻咽癌根治性治疗后6个月,期间肿瘤组织达到cCR和pCR,随后再次出现肿瘤增长。根据病变部位,鼻咽癌复发分为原发肿瘤部位和颈部淋巴引流区复发。复发存在明显的时间规律性,绝大部分的患者复发发生在治疗结束后5年内，50%左右2年内发生,因此治疗结束2年内是鼻咽癌患者的高危期；IMRT时代，不同分期的鼻咽癌患者总体生存预后差异性明显缩小，越来越多的研究者着眼于其他预后相关因素的研究，包括EBV病毒感染、炎性标记物、甚至GTV靶区勾画的大小等。研究表明鼻咽癌治疗后复发主要为野内复发（高剂量区）,边缘复发(≤2.1%)和野外复发(0–1%，并不常见)，这表明鼻咽癌复发主要与放疗抵抗有关。同时肿瘤高剂量放疗区域周围正常组织往往也接受了极限耐受的剂量。

诊断

复发鼻咽癌诊断

       密切随访对于首次治疗结束的鼻咽癌患者至关重要，随访包括常规体检、鼻内镜检查、血EBV病毒检测、鼻咽MRI检查等，早期发现局部复发不仅能改善患者远期预后，而且可以选择更低损伤的治疗方式，减少再次治疗的毒性反应，鼻内镜下组织病理学检查是确诊复发或转移鼻咽癌的金标准，对于鼻咽癌颈部可疑复发患者,可选择颈部肿块细针穿刺细胞学检查,其敏感性和特异性均为75%,如果颈部肿块细针穿刺检查有疑问,也可选择肿块切除活检术,既可以起到诊断的目的,又可以达到治疗的效果。近年来窄带鼻内镜的兴起（narrowbandimaging endoscopy）对检测鼻咽局部复发的敏感性和特异性都显著提高，尤其可以更好地区分肿瘤复发和鼻咽放疗后副反应。MRI检查对于鼻咽癌的诊断至关重要，但由于复发肿瘤与放疗后炎症反应在MRI的T2W图像上均显示高信号影，同时放疗后鼻咽部局部疤痕样改变及颅底骨质变化对于复发鼻咽癌的诊断存在一定的挑战。近年来磁共振弥散加权成像通过体内灌注形态模式及非相干扩散运动的不同在鉴别放疗后局部异常改变是纤维化瘢痕还是肿瘤残留或复发上具有一定优势（鉴别有无血供）。PET-CT在诊断鼻咽癌局部复发的敏感性和特异性均高于CT和MRI，但是同时对于PET-CT在诊断复发鼻咽癌时的假阳性率也要予以关注,研究显示SuvMax值>4.58提示鼻咽原发灶复发可能性极大。治疗后如果鼻咽癌患者的EBV-DNA 升高往往提示肿瘤进展，且早于影像学检查，放疗后EBV DNA 再次升高往往提示肿瘤进展,但难以鉴别局部、区域进展或是远处转移,因此在临床怀疑鼻咽癌复发的患者中建议常规进行血浆EBV DNA 检测,对于阳性或进行性升高者需要进行包括局部、区域和常见转移部位的全面的检查。

转移鼻咽癌诊断

       鼻咽癌转移部位最常见为肺脏、骨、肝脏等部位，其确诊主要依赖于肺部增强CT、腹部B超以及全身骨显像；对初诊高危远处转移者以及治疗后高度怀疑转移者可以根据实际情况优先选择使用PET-CT检查，其有更高的敏感性和特异性。部分鼻咽癌远处转移者可有非特异性实验室检查异常如贫血、肝功能异常、LDH 升高、碱性磷酸酶升高,血钙升高等,其中最重要的实验室检查是血浆EBV DNA检测。55-96%转移鼻咽癌患者会伴随明显血浆EBV水平的升高，而0-67%复发鼻咽癌患者会出现血浆EBV升高，因此血浆EBV水平在鉴别转移的敏感度方面高于复发。

复发转移鼻咽癌治疗

放疗

      目前复发转移鼻咽癌的主要治疗手段有再程放疗、挽救性手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等；对于早期复发鼻咽癌，rT1-T2的患者再次放疗和手术均可，复发鼻咽癌放疗技术首选IMRT放疗，rT1-T2期鼻咽癌IMRT的5年OS率达60%左右；具备内镜下手术条件的患者推荐手术治疗，近期有研究显示经口机器人鼻咽肿瘤切除对治疗复发早期鼻咽癌可行且比较安全。对于rT3-T4的患者，因鼻咽周围复杂的解剖结构，手术难度大，精确放疗为主要治疗手段，但再程治疗效果欠佳,3年OS率为27.2%-47.2%，肿瘤分期、肿瘤体积、再放疗剂量超过68Gy、复发患者年龄大等、放疗后3-4级毒副反应是复发晚期鼻咽癌的主要不良预后因素，其中复发肿瘤体积大是独立预后因素。同时再程放疗必须慎重,在考虑复发病灶照射剂量的同时,应严格限制周围重要脏器的剂量。复发鼻咽癌再程放疗晚期不良反应发生率高达33%，严重影响患者生存质量及预后, 主要表现为黏膜坏死/ 溃疡、颞叶坏死、颅神经麻痹、张口困难和鼻咽大出血，再放疗引发的颈动脉破裂大出血的发生概率高达40%以上。因此,在保证治疗效果的同时,应尽量减少晚期并发症。质子放疗在肿瘤中的应用目前缺乏大型随机对照的临床研究，在复发鼻咽癌局部肿瘤体积过大，周围重要组织限量困难的情况下，质子放疗是一个不错的选择。立体定向放疗主要用于局部体积小且局限的复发鼻咽癌患者，其优势在于剂量低、放疗副反应发生率少，PET-CT/MRI联合确定再放疗靶区勾画有利于提高局部控制率。

手术

       对于复发颈部淋巴结手术局部切除是最优选择，对于鼻咽原发灶复发既往鼻咽肿瘤切除术主要为开放性手术包括经面中掀翻入路、鼻侧切开、下颌骨切开等方式，其缺点在于手术视野局限、创伤大、面容毁损等严重影响患者生活质量，近年来随着鼻内镜技术的不断成熟，复发鼻咽癌内镜手术治疗也开展起来，目前鼻内镜手术主要用于rT1-2患者，主要目标为术中获得阴性切缘同时保护周围重要组织，其与再程放疗患者的总体生存率相当，但可避免放射治疗带来的严重晚期不良反应，使患者能够获得较好的生活质量。我院外科回顾性随访既往10年包括91例复发鼻咽癌患者采用鼻内镜手术进行治疗，入组患者中位年龄51岁，其中rT1、30；rT2、13， rT3、29， rT4、19，均采用鼻内镜手术治疗，未发现术中及术后严重不良反应，2-OS和5-OS分别为64.8％和38.3％。颈内动脉栓塞术、颅内外血管搭桥术等新技术的运用正在扩大复发鼻咽癌挽救手术的适应证，但广泛的外科切除是否优于二程放疗仍需更多实践验证。

化疗/靶向/免疫治疗

       复发鼻咽癌在局部治疗的基础上加用化疗有助于提高生存率；对于治疗后转移鼻咽癌患者，全身性化疗是主要的治疗手段。化疗以铂类为基础的联合方案，研究表明吉西他滨联合顺铂的化疗方案有较高的反应率和良好的耐受性,疗效优于氟尿嘧啶联合顺铂。其他化疗药物还包括紫杉醇/卡铂/抗表皮生长因子（泰欣生、西妥西单抗）等。抗血管药物在复发转移尤其转移鼻咽癌中也有一定的研究，可以提高其疾病控制率。诱导化疗主要用于晚期复发鼻咽癌，其通过缩小肿瘤体积进而减少再程放疗对周围正常组织的损伤；同步放化疗可增加再程放疗敏感性，辅助化疗在复发转移鼻咽癌中的意义尚不明确，治疗过程中也要考虑化疗药物给患者带来的毒副作用。鼻咽癌高表达VEGF，VEGF-VEGFR信号通路的激活促进肿瘤血管生长，进而促进肿瘤生长及远处转移，与鼻咽癌预后差相关。Endostar是重组抗VEGFR内皮抑素药物，探索与之相关的抗血管药物对复发转移鼻咽癌的治疗有重要的意义，目前临床上相关抗血管药物包括索拉菲尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等，近年来也有研究提示血管内皮抑素药物联合GP方案给复发转移鼻咽癌带来生存获益。同时鼻咽癌患者高表达EGFR，EGF-EGFR相互作用会激活Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，进而调控肿瘤细胞生长、调往，高表达EGFR的鼻咽癌患者预后差。目前鼻咽癌EGFR阻断药物包括西妥西单抗、尼妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼等，西妥西单抗、尼妥珠单抗联合传统化疗方案均显示对复发转移鼻咽癌有一定临床获益，而厄洛替尼、吉非替尼ORR率低，临床获益不明显。目前分子靶向药物在复发转移鼻咽癌中的应用尚缺乏大型对照临床研究，其单独使用对复发转移鼻咽癌的生存影响尚不明确。免疫治疗是近年来肿瘤治疗研究热点，免疫检查点抑制剂作用的靶点是 PD-1/PD-L1 这一信号通路，所以很自然的，有无这条信号通路与药物的疗效就直接相关了。161例初治鼻咽癌患者放疗前行肿瘤组织活检，发现75%的肿瘤周围免疫细胞表达PD-L1，肿瘤细胞自身PD-L1表达率24%，且PD-L1表达与患者肿瘤分期、性别、年龄等基线资料无关，尚无预后价值；一项涉及1315例鼻咽癌患者的Meta荟萃分析中，鼻咽癌细胞中PD-L1 蛋白表达水平与性别、年龄、PS 评分、临床分期、吸烟情况等临床病理参数之间无显著性差异，但高表达PD-L1患者预后差。EBV阳性鼻咽癌患者PD-L1表达率更高,且与鼻咽癌的局部复发和疾病进展存在一定的相关性。KEYNOTE-028 研究免疫检查点PD-1单克隆抗体(pembroblizumab)在复发转移鼻咽癌中的Ⅰb期研究证明治疗安全客观缓解率为25.9%，超过15% 患者出现不良反应，Ⅲ级以上的不良反应达30%。KEYNOTE-048证实pembroblizumab单药或其联合Fu/西妥西单抗可作为转移复发头颈鳞癌的一线推荐方案。NCI-9742研究纳入45例局部复发和/或转移的鼻咽癌患者接受PD-L1抑制剂纳武利尤单抗治疗，研究至无法耐受或疾病进展，ORR为20.5%。国产卡瑞利珠单抗联合GC方案治疗复发转移鼻咽癌，结果显示一线化疗联合卡瑞利珠单抗ORR、mPFS明显优于卡瑞珠单抗单药治疗，且安全性还是可以耐受和控制的。正如大多数肿瘤专家的论述，免疫治疗的缓解率较低是其短板。目前越来越多的临床证据表明，表达于非肿瘤细胞表面的PD-L1也参与了抑制激活型T细胞，所以在预测药物疗效时候，应该把这部分考虑在内，研究显示非肿瘤细胞上的PD-L1表达量越高，患者药物疗效越好。

总结

       对于复发转移鼻咽癌患者应进行多学科讨论，综合治疗，优先考虑进入临床试验。早期复发鼻咽癌患者推荐鼻内镜手术，晚期复发鼻咽癌患者考虑放化疗综合治疗，放疗技术首选IMRT，目前鼻内镜手术在晚期复发鼻咽癌中开展变得宽泛。对于复发和/或转移的鼻咽癌患者，推荐GP 方案作为一线化疗方案。分子靶向治疗在复发转移鼻咽癌中的生存获益尚不明确，探索分子靶向联合化疗或免疫治疗是未来新的治疗方向；免疫治疗是近年来复发鼻咽癌研究热点，目前临床前研究及临床试验多采用放化疗过程中同步抗PD-1 /PD-L1抗体免疫治疗，有望延长复发转移鼻咽癌长期生存，其结果值得期待。