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第16期

浙江省肿瘤医院  毛伟敏教授

2020年食管癌外科治疗进展

特邀专家

盘点2020年度食管癌外科治疗进展

2020年的食管癌外科治疗领域收获颇丰，从外科手术到围手术期治疗的探索都有所突破。免疫治疗在肿瘤领域方兴未艾，同样在食管癌外科治疗领域也是亮点突出。最令人欣慰的是，国人主导的食管癌临床研究取得非常多的成果，在业界发出越来越大的声音。

1 外科手术方面

Mariette C等在Annals of Surgery 上发表研究文章^[1]，比较了单纯开放经胸手术和微创手术下的食管癌根治术后生活质量的差异。13个中心参与研究，从2009年10月到2012年4月，随机分成开放手术组及微创手术组，采用EORTC-OES18量表进行生存质量的研究，结果表明，微创手术组的生存质量有优势，并且这个优势持续到术后2年。术后的并发症的发生对生存质量的影响。Nina Nederlof等发表了SHARE-study的研究结果^[2]，该研究单中心随机对比了颈部机械吻合和手工吻合的临床疗效，93例患者随机分组，机械吻合组49例，手工吻合组43例。结果表明，机械吻合和手工吻合的吻合口瘘、吞咽困难等主要并发症的发生率组间均无统计学差异。研究认为两种吻合方法均是可行的。国内何占锋等在《中华胃肠外科杂志》上发表文章^[3]，探讨机器人辅助食管癌根治术的安全性及近远期效果，共有192例食管癌患者最终纳入本研究，机器人手术组94例，腔镜手术组98例。机器人手术组清扫淋巴结数量高于腔镜手术组[（29.2±12.5）枚比（22.8±13.3）枚，P=0.001]。中位随访21（3~57）个月，共有39例复发，其中机器人手术组有14例复发，1年、3年的累计无复发生存率为92.4%和87.6%，复发时间中位数为15（9~42）个月；腔镜手术组有25例复发，1年、3年的累计无复发生存率为81.7%和67.9%，复发时间中位数为9（3~42）个月。两组之间无复发生存率差异有统计学意义（，P=0.041）。研究结论认为，机器人手术在食管癌手术有较好的安全性和肿瘤学效果。国内陈海泉教授团队在JTO杂志及Br J Surg杂志各发表文章总结了他们开展的一项单中心随机照研究结果[4,5]，该研究探索了胸中下段食管癌行二野和三野淋巴结清扫术对生存的影响。该研究共纳入400例中下段食管癌患者，并1∶1分配至二野或三野淋巴结清扫组。两组间总生存（overall survival，OS；HR=1.019，P=0.912）和无病生存（disease-free survival，DFS；HR=0.868，P=0.371）时间无显著差异，无论患者是否有纵隔/腹部淋巴结转移，两组的总生存率也相似。研究认为，胸中下段食管癌进行三野淋巴结清扫或许能够帮助进行准确的分期，但对提高患者OS和DFS时间没有帮助。因此，针对胸中下段食管癌建议胸腹扩大二野淋巴结清扫即可。

2 术前诱导治疗

日本学者Yokota T等在Ann Surg Oncol发表的一项多中心的II期临床研究^[6]，探索了多西他赛联合5-FU和顺铂（DCF）诱导化疗后和随后的转化手术治疗局部晚期不可切除的食管癌。研究入组的包括不可切除的临床T4及锁骨上淋巴结转移，治疗采用DCF方案做诱导治疗，完成诱导后如果肿瘤可切除则手术，如果仍不能切除则采用同步放化疗。研究结果表明，中位随访时间为39.3个月。3年生存率为46.6%（95%可信区间34.2–63.5%）。接受R0切除术的患者（n = 19）的OS明显长于未行R0切除术的患者（3年OS:71.4%对30.1%）。估计1年PFS为50.6%，3年PFS为39.6%。R0组的PFS明显长于非R0组（3年PFS:61.3%vs25.0%）。研究认为，DCF方案诱导后手术是局部晚期不可切除食管癌的有效治疗手段。

傅剑华教授领衔的NEOCRTEC 5010研究，该团队报道了研究中患者术后的复发模式^[7]，经过平均51.9个月的随访，新辅助放化疗组共62例（33.7%）患者肿瘤复发，而单纯手术组则有104例（45.8%）患者复发。所有复发患者中，术后两年内新辅助放化疗组患者的复发比例低于单纯手术组（71.0%∶83.7%，P=0.053），而三年后新辅助放化疗组患者的复发比例高于单纯手术组（16.1%∶5.8%，P=0.029）。研究发现食管癌术后主要以局部淋巴结转移和远处转移为主，其中肺是远处转移最常见的器官。单纯手术组与新辅助放化疗组相比，有着更高的吻合口复发率（6.2%∶2.2%）、局部淋巴结复发率（20.3%∶12%）和远处转移率（21.1%∶14.7%）。这项研究对于监测和治疗食管癌术后复发转移等有一定的临床价值。

3

免疫治疗在新辅助中的应用

CROSS研究和NEOCRTEC5010研究奠定了新辅助放化疗作为标准治疗的地位。肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，随着免疫治疗在食管癌新辅助领域的研究深入，我们发现免疫治疗能提高新辅助的疗效。目前的临床研究中，有两种主流的包含免疫治疗的新辅助模式，一种是同步放化疗联合免疫治疗。另一种是化疗联合免疫治疗，目前国人主导的临床研究很多采用该模式。目前最大的探索或者说争议在于新辅助化疗联合免疫治疗能否取代经典的新辅助同步放化疗模式。301医院焦顺昌教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单中心、前瞻性、开放标签、单臂临床试验也在2020年ESMO中报道^[8]，截止到该研究的中期分析时间，共入组24例Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌患者，其中18例已接受手术，9例（50％）达到主要病理缓解，3例（16.67％）患者达到pCR，11例（61.11％）患者肿瘤病理退缩≥50％。上海市胸科医院李志刚教授报道了NICE研究结果，该研究评估了新辅助化疗方案（白蛋白紫杉醇+卡铂）联合卡瑞利珠单抗在局部晚期胸段食管鳞癌患者中的疗效^[9]，共11例患者接受手术治疗，病理完全缓解（pCR）率为45.5％（5/11），且与患者PD-L1表达无关，pT0率为54.5％（6/11），影像学应答率为90.9％，R0切除率为100％。江苏省人民医院顾艳宏教授发表了KEEP-G 03研究结果^[10]，该研究旨在评估信迪利单抗联合三药化疗（脂质体紫杉醇/顺铂/S-1）新辅助治疗可切除食管鳞癌的可行性和安全性，现有15例患者已完成手术，该治疗方案未导致手术延期事件发生，pCR率26.7%，主要病理缓解（major pathological response，mPR）率达53.3%，R0切除率达到100%。以上三个研究都是今年发表了初步结果，采用的是免疫联合化疗模式。也有一系列研究是在术前同步放化疗的基础上联合免疫治疗作为新辅助方案。比如，已经有初步结果的PALACE-1研究^[11]，该研究共纳入20例接受新辅助放化疗（化疗方案为紫衫+卡铂）联合帕博利珠单抗的食管鳞癌患者，并于4～6周后手术。新辅助治疗过程中的常见不良反应为淋巴细胞减少（100%）、贫血（80%）、食管炎（55%）、肺炎（20%）；3级及以上不良反应发生率为65%，主要为淋巴细胞减少，其中1例患者出现食管大出血而死亡。共18例患者接受了手术，10例（56%）患者的原发灶和淋巴结均达到pCR，原发灶mPR率为89%，R0切除率为94%。经过中位6.6个月的随访，R0切除的患者均未发生复发。目前新辅助免疫治疗联合同步放化疗的相关研究汇总见表1.

表1：新辅助免疫治疗联合同步放化疗的相关研究汇总。

4

术后辅助

食管癌辅助治疗一直存在争议，由于缺乏有说服力的大型临床研究，而且在研的术后辅助的临床研究较少，所以缺乏标准的食管癌辅助治疗方案。目前的临床实践中，不同中心的食管癌术后辅助方案有所不同，没有一个共识。CheckMate-577是一项Ⅲ期、随机、全球多中心、双盲临床研究，评估纳武利尤单抗辅助治疗对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者的疗效^[12]。结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著延长患者的DFS（22.4个月∶11个月，HR=0.69，P=0.0003）。亚组分析显示，食管鳞癌、ypN+患者的获益更加显著。免疫治疗在食管癌辅助治疗领域的应用是一种有益的探索，有可能会改变现有的食管癌的辅助治疗模式。2020年Kristen E. Rhodin等在ATS上发表研究文章^[13]，内容关于食管癌术后辅助化疗时机的选择。该研究回顾性分析了美国国家癌症数据库（NCDB）中2004-2015年间分期为pT1-4aNxM0的食管癌患者，并确定辅助化疗开始时间的中位数和四分位数范围。根据四分位数将患者按辅助化疗开始时间分为四个队列，通过Cox比例风险模型确定与生存相关的因素，构建Kaplan-Meier曲线，并以辅助化疗开始时间作为连续变量进行单独的分析。研究显示1634例患者在食管切除术后接受了辅助化疗，开始辅助化疗的中位时间为59天（四分位距为45-78天），各组之间的五年总生存率无显著差异（p = 0.86）。在45天内接受辅助治疗的患者中位生存期为29个月，在45至90天左右开始辅助化疗的患者中位生存期为28个月。在这项多变量分析中，术后超过45天行辅助治疗与较低的生存期无关。因此，食管切除术后开始辅助化疗的时机可能不会影响生存率。但考虑到食管癌切除术后患者病情高度不可控，应根据患者情况及多学科讨论进行综合评估。

5

食管癌加速康复外科（ERAS）

Berkelmans等在annals of surgery上发表NUTRIENT II的多中心研究结果^[14]，该研究入组了132例接受食管癌微创手术的患者，随机分成早期经口进食组（干预组）和营养管组（对照组），干预组的吻合口瘘发生率，肺部感染发生率等主要并发症与对照组均无统计学差别，乳糜胸的发生率在对照组发生率较高（p=0.032）。研究认为早期经口进食在食管癌术后是可行的，并不增加并发症的发生。Triantafyllou T等发表的一篇meta分析^[15]，旨在探讨ERAS对食管癌手术的围手术期效果，该研究纳入了8项随机对照试验，共1133例患者，分析表明ERAS组在住院时间、吻合口瘘、死亡率、肺部感染、首次排气及排便时间、住院费用等方面均优于对照组（p<0.05）.国内学者发表的一篇meta分析共纳入了11个随机对照研究^[16]，针对食管癌术后早期经口进食的吻合口瘘发生率。该研究认为，早期经口经食作为ERAS的关键步骤，并不增加吻合口瘘发生概率。Ashok A等发表了综述性文章^[17]，系统阐述了食管癌手术的ERAS操作流程，从术前、术中、术后等一系列流程做好食管癌的ERAS手术。

参考文献

[1] Mariette C , Markar S , Dabakuyo-Yonli T S , et al. Health-related Quality of Life Following Hybrid Minimally Invasive Versus Open Esophagectomy for Patients With Esophageal Cancer, Analysis of a Multicenter, Open-label, Randomized Phase III Controlled Trial: The MIRO Trial[J]. Annals of Surgery, 2020, 271.
[2] Nederlof N, Tilanus HW, de Vringer T, van Lanschot JJB, Willemsen SP, Hop WCJ, Wijnhoven BPL. A single blinded randomized controlled trial comparing semi-mechanical with hand-sewn cervical anastomosis after esophagectomy for cancer (SHARE-study). J Surg Oncol. 2020 Dec;122(8):1616-1623.

[3]何占锋, 郑天亮, 刘东雷, 等.机器人辅助与胸腹腔镜辅助食管癌根治术的近远期疗效比较 [J] . 中华胃肠外科杂志,2020,23 (04): 390-395.

[4]Li B, Zhang Y, Miao L, et al. Esophagectomy With Three-Field Versus Two-Field Lymphadenectomy for Middle and Lower Thoracic Esophageal Cancer: Long-Term Outcomes of a Randomized Clinical Trial[J]. J Thorac Oncol, 2020, S1556-0864(20)31045-5.

[5]Li B, Hu H, Zhang Y, et al. Three-field versus two-field lymphadenectomy in transthoracic oesophagectomy for oesophageal squamous cell carcinoma: short-term outcomes of a randomized clinical trial[J]. Br J Surg, 2020, 107(6):647-654

[6]Yokota T, Kato K, Hamamoto Y, et al. A 3-Year Overall Survival Update From a Phase 2 Study of Chemoselection With DCF and Subsequent Conversion Surgery for Locally Advanced Unresectable Esophageal Cancer. Ann Surg Oncol. 2020 Feb;27(2):460-467

[7]Liu S, Wen J, Yang H, et al. Recurrence patterns after neoadjuvant chemoradiotherapy compared with surgery alone in oesophageal squamous cell carcinoma: results from the multicenter phase III trial NEOCRTEC5010[J]. Eur J Cancer, 2020, 138:113-121

[8]Zhang G, Hu Y, Yang B, et al. 1058P A single-centre, prospective, open-label, single-arm trial of toripalimab with nab-paclitaxel and S-1 as a neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)[J]. 2020, 31:S722

[9]Liu J, Li Z, Fu X, et al. 127P A prospective phase Ⅱ clinical trial exploring neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy in resectable thoracic esophageal squamous cell cancer (TESCC) with multi-station lymph node metastases (NICE study): Preliminary results[J]. 2020, 31:S1292

[10]Gu Y, Chen X, Wang D, et al. 175P A study of neoadjuvant sintilimab combined with triplet chemotherapy of lipo-paclitaxel, cisplatin, and S-1 for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)[J]. 2020, 31:S1307-S1308.

[11]Li C, Zhao S, Zheng Y, et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1). Eur J Cancer. 2021 Feb;144:232-241.

[12]Kelly R, Ajani J, Kuzdzal J, et al. LBA9_PR Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT): First results of the CheckMate 577 study[J]. 2020, 31:S1193-S1194.

[13]Kristen E. Rhodin; Vignesh Raman; Oliver K. Jawit, et al. The Effect of Timing of Adjuvant Therapy on Survival After Esophagectomy - ScienceDirect[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2020, 110( 3):1023-1029.

[14]Berkelmans GHK, Fransen LFC, et al. Direct Oral Feeding Following Minimally Invasive Esophagectomy (NUTRIENT II trial): An International, Multicenter, Open-label Randomized Controlled Trial. Ann Surg. 2020 Jan;271(1):41-47.

[15]Triantafyllou T, Olson MT, Theodorou D, et al. Enhanced recovery pathways vs standard care pathways in esophageal cancer surgery: systematic review and meta-analysis. Esophagus. 2020 Apr;17(2):100-112.

[16]Zhang C, Zhang M, Gong L, Wu W. The effect of early oral feeding after esophagectomy on the incidence of anastomotic leakage: an updated review. Postgrad Med. 2020 Jun;132(5):419-425.

[17] Ashok A, Niyogi D, Ranganathan P, Tandon S, et al. Correction to: The enhanced recovery after surgery (ERAS) protocol to promote recovery following esophageal cancer resection. Surg Today. 2020 May;50(5):531.