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第14期

北京大学血液研究所 黄晓军教授

2020年度白血病治疗进展

特邀专家

盘点2020年度白血病治疗进展

白血病是严重危害人民健康的重大疾病，死亡率高，治疗难度大。治疗手段主要包括：化疗、造血干细胞移植（HSCT）与细胞治疗、靶向治疗等，2020年白血病的治疗获得了显著进步。

1 初治急性髓性白血病（AML）进展

1. 靶向药物的应用，使初治尤其是老年AML疗效显著提高：

（1) AML患者中位诊断年龄68岁，老年患者居多，既往因不能耐受强化疗和HSCT而预后较差，Je-Hwan L等总结22个国家真实世界研究提示该群患者中位总生存期（OS）仅7.0个月，完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）仅23%，亟需创新诊疗方案^[1]。靶向药物为代表的创新诊疗方案显著改善该群患者预后。BCL-2抑制剂(Venetoclax,VEN)是一种具有广泛抗肿瘤活性药物,联合去甲基化药物如阿扎胞苷(AZA)日渐成为AML治疗重要方案之一：DiNardo C 等^[2]报道了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床，431例初治且不耐强化疗的AML患者， VEN+AZA组中位OS 显著延长：14.7月 vs. 5.1月，总缓解率显著提高：66.4% vs. 28.3%（图1）。

基于近年研究结果，2020年8月美国血液病学会发布了初治老年AML治疗指南^[3]，对于新诊断的老年AML患者给出了具体建议，根据患者耐受情况，给出了能治疗尽量治疗、能强化疗尽量强化疗、低强度治疗缓解后尽量无限期继续治疗等建议。

（2) 直接靶向AML突变，如IDH1、FLT3等进一步丰富初治AML治疗：IDH2抑制剂（Enasidenib，ENA）：Courtney DiNardo等^[4]报道了IDH2突变的101名新诊断AML患者， ENA+AZA组显著优于对照AZA单药组： ORR 71% vs 42%，CR 53% vs 12%，中位DOR为24.1 vs 12.1月。IDH1抑制剂（Ivosidenib，IVO）：DiNardo C 等报道^[5]一项评价IVO+VEN±AZA治疗IDH1突变AML Ib/II期临床试验，耐受性好，疗效显著，可使患者获得90%的ORR率及50%微小残留病（MRD）阴性率, AZA+IVO+VEN队列比IVO+VEN队列达到更高的MRD阴性率。FIT3-ITD抑制剂索拉非尼：Andrew H Wei等报道^[6,7]FIT3-ITD+初治AML随机、双盲对照II期临床，比较强化疗联合索拉非尼或安慰剂疗效：2组ORR均大于90%，但在FIT3-ITD高表达组，索拉非尼组获益更多，能提高CR患者的RFS，复发后索拉非尼组2年OS有延长趋势（37% VS.12%）。

2. 免疫治疗用于初治急性白血病：

（1) CD47单抗（Magrolimab）：可阻断关键巨噬细胞检查点，David A. Sallman等^[8]报道Ib期研究结果，52例不耐强化疗的初治AML接受Magrolimab+AZA治疗，中位年龄73岁，耐受性良好，在TP53突变型AML中，CR达71％，中位OS 12.9个月。

（2) CD22单抗（inotuzumab ozogamicin，InO）：Matthias Stelljes等^[10]报道德国多中心ALL研究组（GMALL）的开放标签II期研究，31例新诊断＞55岁的B-ALL，中位年龄64（56-80）岁，InO联合地塞米松诱导治疗，17/23例在诱导后MRD转阴，1年OS为82.4％。（3) CD3-CD19双特异性抗体(贝林妥欧单抗，Blinatumomab，Blina)：一项II期临床结果显示^[11]，Blina+达沙替尼用于成人Ph+ALL的巩固，第2周期治疗结束时，分子学CR高达60%，在随后治疗周期中进一步升至81%。18个月OS和DFS高达95%和88%，提示无化疗ALL治疗新时代的可能。另一项多中心单臂研究结果^[12]显示Blina治疗MRD阳性ALL，分子学CR率达67%，68%可进行移植。

2 复发/难治急性白血病（R/R AL）的治疗进展

1. 复发难治AML

（1) 维奈托克+去甲基化药物：A. Maiti等报道^[13]在R/R AML中，比较10天地西他滨（DAC）+ VEN和密集化疗的对比分析：DAC+VEN具有更高的 ORR，更长的 EFS 和更好的耐受性。另一项单中心、回顾性研究结果显示，34例R/RAML患者HMA+VEN治疗可达到较高CR率，且为移植提供可能，移植后的患者mOS长达285d。

（2) FLT3抑制剂吉瑞替尼(gilteritinib)：一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究结果^[14]：与挽救性化疗相比，吉瑞替尼可使患者获得更长的OS（9.3 VS. 5.6月）；无论既往有无TKI治疗，相比于化疗，吉瑞替尼能有效提高CRc率，延长OS。在强预处理过的FLT3突变患者中（65%之前曾暴露于FLT3 抑制剂），吉瑞替尼联合VEN可带来极高CR率（83.8%）。

(3) 其他：一项DAC+PLK1抑制剂（Onvansertib）前瞻性Ib/II期研究、一项抗TIM3抗体（MBG453）+HMA Ib期研究分别显示了在R/R AML中的初步疗效和安全性，CAR-T等新药治疗在R/R AML疗效及安全性还有待进一步验证。

2. 复发难治ALL

(1) CAR-T细胞治疗： 

2020年，尤其是我国张曦、周剑锋、黄河、赵明峰等团队在CAR-T治疗R/R ALL报道了一系列进展：如CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL、CD19/CD22-CAR-T治疗R/R B-ALL，供者CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL，CD19-STAR-T治疗CD19+ R/R B-ALL等均显示出极具前景的疗效和安全性[15-21]。

(2) CD3-CD19双特异性抗体：

一项Ⅰb/Ⅱ期研究报道^[22]评估Blina在26名Ph-R/R ALL患者中的疗效，CR/CRh率44.4%，CR/CRh患者中MRD反应为75%，MRDCR为60%；中位OS 11.9月，中位EFS 8.9月。复发难治Ph-B-ALL患者使用Blina是2020年NCCN指南1级推荐。

3 慢性粒细胞白血病（CML）治疗进展

1. T315I突变CML进展：针对T315I突变，中国自主研发三代TKI新药HQP1351（olverembatinib，奥瑞巴替尼）II期临床数据由江倩教授在今年ASH上报告^[23]：HQP1351在伴有T315I突变的TKI耐药的慢性期和加速期CML患者中均具有良好的疗效及耐受性。2. 新型TKI进展：目前已上市的TKI，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合，新药asciminib是作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用，可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。III期ASCEMBL研究提示，对至少2种TKI耐药或不耐受的CML，asciminib主要分子学反应率（MMR）几乎较博舒替尼提高一倍（25.5% vs 13.2%）^[24]。

4 造血干细胞移植(HSCT)治疗白血病进展

造血干细胞移植仍是根治白血病最重要的手段，单倍型“北京方案”使白血病治疗“人人都有供者”的新时代。移植与靶向治疗、细胞治疗等组合，形成了更为强大的创新治疗体系，达到了1+1>2 的疗效。

1. 单倍型造血细胞移植作为急性白血病一线治疗再添新证据：

对年轻成人(18-39岁)标准危险费城染色体阴性ALL(标危ALL)，既往被认为是成人ALL中化疗预后最佳群体，全国III期前瞻研究揭示：单倍型移植治疗标危ALL无病生存优于化疗（80.9%vs. 51.1%)，支持单倍型移植作为标危ALL巩固一线治疗^[25]。

2. 单倍型造血干细胞移植较同胞相合移植发挥更强抗白血病作用：

单倍型移植能否超越同胞相合移植，成为造血干细胞移植首选方式？北大血研所进行遗传学生物随机对照研究，证实单倍型移植较同胞相合移植复发率更低（23% vs. 47%；p=0.006），无病生存（65% vs. 43%，p=0.023）和总生存(68% vs. 46%; p=0.039)更优^[26]；动物和体外机制试验提示单倍型T细胞和NK细胞均具有更强的抗白血病作用，AML临床队列证明单倍型移植较HLA相合移植更快降低白血病残留，复发率降低^[27]。

3. 预防中老年患者急性移植物抗宿主病新方法：

急性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植后主要并发症之一，尤其是年龄>=40岁中老年患者。全国23家中心随机对照临床试验，提示4.5mg抗胸腺球蛋白(ATG)有效降低移植后II-IV度aGVHD发生率（13.7% vs. 27%），同时改善无GVHD-无复发生存（38.7% vs.24.5%）,不增加累积复发率、非复发死亡及感染风险^[28]。欧洲骨髓移植学会(EBMT)现任主席Nicolaus Kröger 教授 在JCO撰文专评：本项设计良好的随机对照试验，为造血干细胞移植的理想境界--降低抗宿主病且不影响抗白血病作用提供了良好证据；无复发、无抗宿主病生存对患者意义非凡。

4. 预防急性髓系白血病移植后复发新方法：

FLT3-ITD+ AML预后不良，全国7家血液病中心完成III期随机对照临床试验证明，索拉菲尼维持治疗研究组降低2年复发率分别7.0% vs.24.5%（p=0.0010）；改善2年无病生存率78.9% vs. 56.6% 和总生存率82.1% vs. 68.0%^[29]。EBMT前主席、白血病研究组现任主席Mohamad Mohty教授Lancet Oncol专评：本研究首次聚焦移植后索拉菲尼预防而非围移植期应用，证实移植后预防可以改善FLT3-ITD+ AML预后而不增加毒性。针对高危AML的全国多中心临床试验提示，粒细胞集落刺激因子联合地西他滨预防可以有效降低2年复发率 15.0% vs. 38.3%，而不增加移植物抗宿主病^[30]。综上，2020年白血病的靶向治疗、造血干细胞移植与细胞治疗等均取得了长足进步。未来探索治疗新靶点, 开展新药临床实验, 优化干细胞移植是新时代白血病医生的使命和方向。

参考文献：

1.Je-Hwan L,et al.EHA 2020.Abstract: EP631.

2.DiNardo C,et al.EHA 2020.Abstract: LB2601.

3.Mikkael A. Sekeres, et al. Blood Adv. 2020 Aug 11; 4(15):3528-3549.

4.Courtney DiNardo, et al. 2020 EHA Abstract: S139.

5.DiNardo C,et al.EHA 2020.Abstract: S143.

6.Andrew H Wei, et al. ASH 2020. Abstract 591.

7.Natasha S, et al. ASH 2020. Abstract 272.

8.David A. Sallman, et al. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #330.

9.Matthias Stelljes,et al. 2020 ASH, Abstract #267.

10.Foà R, et al. N Engl J Med 2020;383:1613-23.

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12.A. Maiti, et al. ASH 2020. Abstract 637.

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18.Tan Y, et al. EHA 2020; Abstract EP405.

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21.Hu YX, et al. ASH 2020, Abstract 499.

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23.Jiang Q, Huang XJ*, et al. ASH 2020, Abstract #651.

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