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2020年度肺癌靶向治疗领域临床研究进展

特邀专家

盘点2020年度肺癌靶向治疗领域临床研究进展

2020年对于中国乃至世界来说都是极其不平凡的一年，在对抗新冠疫情的这场战役中，所有人勠力同心，顽强拼搏，最终扼制住了病毒的蔓延，让生活趋于平静。而对于肺癌领域来说，尽管多个线下会议受到了疫情影响，但对于肺癌尤其是肺癌靶向治疗的研究却从未停止，在2020年公布数据的各项研究均提示肺癌的靶向治疗已经逐渐进入个体化、精细化的时代，现在就让我们一起对2020年度的肺癌靶向治疗领域重点研究进展进行一下盘点。

1 EGFR

FLAURA中国研究

FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（吉非替尼或厄洛替尼 150mg n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。FLAURA研究达到主要终点，PFS显著延长了8.7个月（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46），FDA也基于此结果批准其一线治疗适应症。

为了推进奥希替尼在中国落地，进一步开展了FLAURA中国队列研究，评估奥希替尼在中国人群中的疗效和安全性数据，以及与全球数据的一致性。所有患者按1:1随机接受奥希替尼80mg PO QD治疗（n=71）或标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼250mg PO QD，n=65）。在2020年ESMO会议上，中国队列的OS结果公布（图1），其中，奥希替尼和SoC的中位随访时间分别为31.0个月和24.9个月，奥希替尼和SoC的中位OS分别为33.1个月（95% CI 26.0个月-35.9个月）和25.7个月（95% CI 19.6个月-32.8个月），HR=0.85（95% CI 0.56-1.29），疾病死亡风险降低15%，有显著的临床价值。令人值得高兴的是，目前奥希替尼马上即将进入一线EGFR突变肺癌医保用药，可以让更多的患者在减轻经济压力的同时获得更长的生存期。

ADJUVANT研究、ADAURA研究

ADJUVANT研究是由吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究，开启了靶向药物辅助治疗的新时代。本研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA（N1-N2）期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究，研究纳入222例完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变的NSCLC患者，入组患者以1:1的比例随机接受吉非替尼或长春瑞滨联合顺铂治疗。在2020年ASCO会议中， ADJUVANT研究（图2）公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此，对于这部分病人临床治疗的选择，仍是一个需要临床医生们选择的问题。

ADAURA研究（图3）探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。尽管还未公布患者最终的OS，但该研究的最终数据令人期待。

奥西替尼联合或不联合贝伐珠单抗治疗EGFR-T790M突变晚期肺腺癌的II期随机对照研究

在2020年ESMO会议中，一位来自日本的学者公布了一项“奥西替尼联合或不联合贝伐珠单抗治疗EGFR-T790M突变晚期肺腺癌的II期随机对照研究”的数据，其主要研究终点为PFS，与大家预想的不同，奥西替尼联合贝伐珠单抗不仅没有延长患者的PFS，还增高了疾病进展风险，可见1+1并不一定>2。

2 ALK

ALEX研究

ALEX是首个间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）头对头随机、多中心、开放标签的III期临床研究，旨在比较阿来替尼对比克唑替尼用于一线治疗初治ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

ALEX研究的主要研究终点中位无进展生存期（mPFS）达34.8个月，刷新了ALK阳性晚期NSCLC的PFS，该史无前例的超长PFS为ALK阳性患者一线治疗提供了更佳的选择。而在2020年ASCO会议中，ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果（图4），该研究的研究组为阿来替尼组，对照组是克唑替尼组，结果显示，克唑替尼组的中位OS取得了非常不错的57.4个月，而阿来替尼组的中位OS尚未达到。这意味着在阿来替尼组中，将有60%以上的患者，其中位OS都超过5年以上，距离10年生存已不再遥远。阿来替尼组62.5%的5年OS率让大家看到了未来的希望，看到了晚期肺癌成为慢性病的可能。

CROWN研究

Ⅲ期CROWN研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。入组患者按1∶1比例随机分配接受劳拉替尼（100mg，QD）或克唑替尼（250mg，BID）治疗。两组患者在疾病进展后不允许交叉治疗。研究的主要终点为PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究评估的客观缓解率（ORR）、BICR评估的颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性、生活质量等。

截止到2020年3月20日，劳拉替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为18.3和14.8个月。对主要终点进行分析，BICR评估PFS（图5），劳拉替尼组尚未达到（发生28%的PFS事件），而克唑替尼组为9.3个月（发生59%的PFS事件），劳拉替尼降低疾病进展或死亡风险为72%（HR=0.28，95%CI 0.19～0.41，单侧P＜0.001）。此外，经BICR评估，劳拉替尼组有更少的患者出现颅内疾病进展，两组的至CNS进展中位时间分别为未达到和16.6个月（HR=0.07，95%CI 0.03～0.17，单侧P＜0.001）。整体而言，相比克唑替尼，劳拉替尼显示出优异的颅内疗效。CROWN研究的结果显示，相比克唑替尼，劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC具有显著更长的PFS，能够显著提高整体人群和颅内的ORR，带来生活质量的提高。劳拉替尼的安全性数据与先前研究报道的结果相似，尽管劳拉替尼3-4级不良事件的发生率更高，但主要为实验室指标的异常，未表现出症状同时易于管理。研究的结果支持劳拉替尼作为一种有效的一线治疗方案用于晚期ALK阳性NSCLC。

3 MET

GEOMETRY mono-1研究

GEOMETRY mono-1研究在2020年ASCO上公布了初期的数据，这是一项多队列II期研究，旨在评估卡马替尼在MET异常晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入18岁及以上IIIB或IV期任意组织学类型NSCLC患者，患者无EGFR或ALK突变，至少一个可测量病灶。根据既往治疗情况和MET状态将患者分组。入组患者接受卡马替尼（400mg，每日2次）治疗。主要终点为由独立评审委员会评估（IRC）的总缓解率（ORR），次要终点为IRC评估的缓解持续时间（DOR）。在经治晚期患者中，由IRC评估的ORR为41%（共69例），初治患者的ORR为68%（共28例），经治和初治患者的中位DOR分别为9.7个月和12.6个月。患者对卡马替尼治疗的应答很迅速，大多数患者(82%经治患者，68%初治患者)在开始治疗后的第一次肿瘤评估时就产生了肿瘤缓解。经治和初治患者中，由IRC评估的中位PFS分别为5.4个月和12.4个月，研究者评估的结果与IRC评估的结果相当。在14例基线有脑转移的MET外显子14跳跃突变NSCLC患者中，13例患者可评估，10例为经治患者，3例为初治患者，其中12例患者被评估为颅内疾病控制，有7例患者产生了颅内缓解（3例曾接受过脑部放射治疗），其中4例完全缓解。在第一次评估时即观察到颅内缓解。卡马替尼在MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性，表现出明显的抗肿瘤活性，尤其是在初治患者中，IRC评估的ORR达到68%，疾病控制率为96%。在MET扩增患者中，高基因拷贝数对比低基因拷贝数患者的疗效更优。

沃利替尼

沃利替尼是一种高选择性c-Met激酶小分子抑制剂，是我国首个MET抑制剂，其研究数据与2020年ASCO上就行了公布，数据结果振奋人心。沃利替尼表现出了良好的临床疗效：49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解（ORR），93.4%的疗效可评估患者中观察到疾病控制（DCR），中位缓解持续时间（DoR）9.6个月。这让人们对这款药物的临床应用产生了期待，希望可以带给患者更大的收益。

4 HER2

DESTINY-Lung01中期分析结果

与乳腺癌相比，非小细胞肺癌的HER2突变的发生率较低 (2%vs20%)，在2020年ASCO会议上，公布了新型抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan（也称作T-DXd 或 DS-8201）在HER2突变型晚期NSCLC患者中的治疗的DESTINY-Lung01研究的中期分析结果。

T-DXd是一种新型抗体药物偶联物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。根据以往报道，其可以对HER2阳性的肺癌患者起到有效的治疗作用。在本项研究中，T-DXd的ORR可以达到61.9% (95%CI 45.6%-76.4%)，初步评估的mPFS是14个月，安全性与既往报道一致。这些数据表明该药物有成为HER2突变NSCLC患者治疗新方案的可能性，希望未来会有更多的试验来验证该药物的有效性和安全性，为HER2突变患者带来更多的收益。

总结

2020年肺癌的靶向治疗领域的各项给我们带来了许多惊喜的数据，当然也有一些不尽如人意的结果，但是不可否认的是，精细化、个体化是未来肺癌靶向治疗的研究方向，希望越来越多的药物可以被开发并应用于临床，给肺癌患者带来更好的治疗方案，让肺癌逐渐成为一种慢性病。我们相信，只要医学界同仁齐心协力，这一定是一个可以实现的梦想！