中国抗癌协会

本期执行主编

王孝深  教授

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授、研究生导师

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会常务委员

CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员

世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委

第一或者通讯作者身份发表SCI论文20篇

上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师

2013年教育部科学技术进步奖二等奖

2016年荣获中国抗癌协会科技奖三等奖

2016年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”

应邀在nature reviews clinical oncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志2020年影响因子已达53.2）

编写美国放疗教科书clinical radiation oncology第18章

王胜资  教授

1983年毕业于上海医科大学医疗系（现为复旦大学医学院）主任医师、教授、博士研究生导师

1991年获临床医学博士学位

1994年4月-1995年5月期间赴美国Jefferson大学肿瘤中心学习

2004年5月-8月在美国Temple 大学肿瘤中心和 Fox Chase肿瘤中心学习

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海医学会肿瘤放射治疗专业第5-7届委员会副主任委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

上海市医疗事故鉴定专家组成员

《中国眼耳鼻喉科杂志》、《中华肿瘤防治杂志》和《实用肿瘤杂志》编委

以第一作者和通信作者在国内外期刊发表专业论文80余篇,其中SCI论文30余篇，参编著作10部，主编著作2部

第一期

王孝深教授、王胜资教授力荐：《喉癌的综合治疗》

本文作者：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院  朱奕 

朱奕

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科副主任医师、博士、硕士研究生导师

2016--2017年美国MD安德森肿瘤医院放疗科访问学者

中国医学教育协会头颈肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会放疗专业委员会青年委员

中国医药教育协会放疗专业委员会委员

中国人体健康促进会鼻咽癌专业委员会委员

发表专业论文20余篇，参编专业书籍两本

主持及参与多项课题研究

正文如下

喉是上消化道的一个重要器官，涉及三个主要功能：吞咽、发声和呼吸。分为三个解剖区域：声门上，声门和声门下。喉癌是第二常见的头颈部恶性肿瘤，发生率占全身恶性肿瘤的1％~5％。其中声门型喉癌约占69％、声门上喉癌约占30％、声门下喉癌较为少见，约占1％。诊断时的平均患者年龄为65岁，男性比女性更容易患病，主要病理类型为鳞状细胞癌，超过90% 的患者有吸烟和（或）饮酒史，除此之外可能的病因还包括人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus, HPV）、遗传因素和饮食习惯等。全球癌症观察站报告了2018年全球总计17.7万例新增喉癌的发生和94,000例喉癌患者死亡。基于SEER 数据库2006年至2012年期间的数据， 喉癌患者的总体5年生存率只有60.7％，且尚未在过去的几十年中发生了明显的变化。早期喉癌疗效肯定，然而不幸的是，多数患者被确诊时已为局部晚期（T3，T4）疾病或是伴有区域淋巴结转移，其生存率通常只有50％。目前公认的治疗喉癌的治疗方式包括手术、放射治疗和化疗。治疗决策主要基于肿瘤的位置、组织病理学、分期、基线功能以及患者的意愿。

局部早期喉癌（Ⅰ-Ⅱ）

早期喉癌多数都发生在声带的内侧和上方，即声门型喉癌，持续的声音嘶哑是典型的临床症状。无论是手术或放射治疗均可获得满意的疗效，其5年局控率T1N0在90–95％左右,95%，而T2N0在70% -80%左右。

放射治疗

目前公认的用于治疗Tis和T1声门喉癌的放疗剂量为分割剂量2.25 Gy、两者总剂量分别为60.75 Gy和63 Gy。常规放疗时代对喉周围正常组织保护不够，尤其是咽缩肌，下颌下腺和甲状腺以及颈动脉的损伤而引起的晚期并发症（如吞咽困难、误吸、口腔干燥、甲状腺功能低下和脑血管事件），然而随着放射治疗技术的发展，调强放射治疗（IMRT）、容积调强放射治疗（VMAT）、立体定向消融放射治疗 （SABR）等新技术的不断问世，目前的早期声门型喉癌在疗效不变的基础之上，大大的降低了治疗相关的毒性反应。MD Anderson肿瘤中心进行了一项大型回顾性研究，比较了接受三维适形放疗和IMRT技术对T1期声门型喉癌患者的晚期颈动脉毒副反应，中位随访68个月，在局控率和总体生存率（OS）方面并无差异，而在常规三维适形放射治疗组中，有4名患者（3％）发生了脑血管事件，此研究可能表明， IMRT技术可有效降低放疗后脑血管事件的风险。T2期喉癌涵盖了多种情况，常见为声门区肿块累及声门上区或声门上区肿块累及声门区，在治疗中需要根据肿瘤范围以及原发部位决定不同的照射区域以及淋巴引流区的治疗策略。RTOG95-12分析了239例T2N0声门型喉癌患者，将其随机分为两组，一组为70Gy/35f的标准治疗组，另一组为超分割组，79.2Gy/66f，1.2Gy，bid。除部分淋巴结肿大外，未进行淋巴引流区的照射。中位随访7.9年后，超分割组的5年局部控制率较高（78％），而标准分割的5年局部控制率偏低（70％），无病生存期（DFS）和OS的无差异。超分割组的急性毒性反应高于标准治疗组。玛格丽特公主癌症中心报告了他们在T2N0喉癌治疗方面的经验，在IMRT治疗过程中，GTV是根据内窥镜和影像学检查结果扩大5毫米组成大剂量CTV区域，再增加5毫米组成低剂量的CTV区域。患者接受了60Gy/25f的低剂量治疗或在5.5-6周内完成66-70 Gy / 33-35f的治疗，3年随访显示局控率加速IMRT/IGRT喉组优于IMRT/IGRT喉超分割组优于IMRT / IGRT骨超分割（89％vs 80％vs 70％）。当前推荐的治疗T2声门型喉癌（非大块，正常的声带活动度；T2a期）的放疗总剂量为65.25 Gy，分割剂量为2.25 Gy或70Gy/35f。对于有不利因素的T2声门型喉癌，可考虑加速超分割或同步放化疗。

手术治疗

对于局部早期的声门型喉癌，保喉激光手术和放疗均取得肯定的疗效，如何选择取决于肿瘤的位置、内镜治疗的技术、放疗医生的经验以及患者的意愿。来自芬兰的一项研究，入组60名早期声门型喉癌患者，分别进行了激光手术和放疗，疗效及发声功能并无差异，在激光治疗组患者疗后的呼吸功能受到一些影响。早期声门型喉癌区域内淋巴结转移率罕见，对于有淋巴结转移的患者可考虑保喉手术或是放化联合治疗。而早期声门上型喉癌，其颈部淋巴结转移率或隐匿性淋巴结转移率较高，根据指南推荐在初始治疗中无论首选放疗还是保喉手术都要结合颈部治疗，包括Ⅱ-Ⅳ区的颈部淋巴结，目前对于两种治疗手段的优劣并无前瞻研究，但多项回顾性研究得到了令人鼓舞的结果，其局控率T1为73％-100％ 、T2也达到 60％-89％。2017年指南中更新且作为I类推荐提到，对于早期喉癌，如果不能确定手术后的肿瘤边缘或在手术未进行时就考虑到术后需要补充放疗，就不推荐首选手术，认为这是一个弊大于利的做法。总体而言，早期喉癌，无论是声门型或声门上型，其疗效都非常肯定，初次治疗非常重要，如何选择治疗方式以及降低疗后毒性反应是目前需要关注的重点。

局部进展期喉癌（Ⅲ-Ⅳ）

超过60%的喉癌为局部进展期病例，目前临床上多采用手术、放疗、化疗，免疫治疗的综合治疗方式。然而，多学科治疗方案如何更优的序贯，既能确保疗效又能有效的保留器官功能，是值得探讨的问题。

保喉策略下的放化联合治疗

局部进展期喉癌的治疗经历了一个漫长的发展历程，从19世纪的无选择性全喉切除，到1950年出现半喉切除术，1980年开始启用术后语言重建，1983年首次报道了喉癌放射治疗，至此开启了喉癌综合治疗的理念。2019年NCCN和ESMO指南均提出，对于T1-3期喉癌建议同步放化疗的保喉治疗策略，可加或不加诱导化疗。

（1）诱导化疗+同步放化疗/放疗

1991年美国退伍军人事务部喉癌研究组通过对局部晚期喉癌患者进行随机对比研究，比较了诱导化疗后放疗+保喉手术和全喉切除术后辅助放疗随机对照研究，结果显示非手术治疗与全喉切除术+术后放疗的2年生存率相当，而非手术治疗组中61％（中位随访时间43 个月）的患者有效地保留喉器官。这一研究奠定了放化疗在保喉治疗中的地位。目前美国国立综合癌症网络（National ComprehensiveCancer Network, NCCN）指南推荐对中晚期喉癌患者（T1~3 期）选择以顺铂为基础的同步放化疗，如为声门上型肿瘤选择诱导化疗+ 同步放化疗/ 根治性放疗，欧洲肿瘤医学协会（European Society for MedicalOncology, ESMO）指南推荐TPF 诱导化疗后放疗或同步放化疗的治疗方式。RTOG91-11将局部晚期喉癌分为三组进行探讨，一组为PF方案诱导化疗＋放疗组，一组为同步放化疗组，一组为单纯放疗组，结果同步放化疗组2 年喉保留率为88%，5 年喉功能保留率为84%，均高于诱导化疗加放疗组的75%和71%，但同步放化疗组、诱导化疗加放疗组和单纯放疗组5 年总生存率相当，分别为43%、45% 和38% ；同步放化疗组与诱导化疗加放疗组的远处转移控制率及无瘤生存率均高于单纯放疗组。10 年随访结果显示同步放化疗组喉功能保留率为82%，高于诱导化疗加放疗组的68%，但三组OS 率相当，同步放化疗组、诱导化疗加放疗组及单纯放疗组分别为28％、39％及32%，同步放化疗组略显优势。此外，不同的化疗强度显示治疗结果差异。TAX324研究报道，在501例Ⅲ/Ⅳ期初治喉鳞癌中比较不同的诱导化疗方案保喉器官的疗效，一组以PF方案诱导化疗，另一组以TPF 方案（多西他赛+ 顺铂+ 氟尿嘧啶）诱导化疗，同样联合铂类同步放化疗，结果显示3 年OS 率PF 组为48%，而TPF 组为62%，TPF 组高于PF 组，并且降低远处转移率（分别为5%和9%）。

（2）放化疗+靶向治疗

靶向治疗在喉癌的治疗和研究中不多见。2018 年德国报道一项多中心随机Ⅱ期喉器官保留临床试验DeLOS-Ⅱ，该临床试验在局部晚期喉癌/ 下咽癌中通过对比诱导化疗后放疗以及西妥昔单抗加入诱导化疗和放疗的治疗效果。该研究分为两组，A 组予TPF/TP 诱导化疗3 个周期，继行放疗（69.6 Gy）；B 组在TPF/TP 诱导化疗和放疗期间结合标准剂量西妥昔单抗治疗16 周。在180 例入组患者中，有173 例完成治疗，结果发现，A 组（40/85,47.1%）及B 组(41/88，46.6%)均达到研究目标（2 年LFS>35%）。A 组和B 组的总有效率（TPF/TP）分别为94.7%/87.2% 和80.0%/86.0%。2 年OS 率分别为68.2% 和69.3%。该研究表明，相对于单纯TPF/TP 诱导化疗，加入西妥昔单抗并未提高患者的OS 率，再次说明诱导化疗联合放疗是保喉治疗中的有效选择方案。

（3）放化疗+免疫治疗

免疫治疗是目前研究的热点，头颈部鳞癌是具有高度免疫缺陷的肿瘤，免疫逃逸机制复杂，头颈部鳞癌患者的抗肿瘤免疫应答主要与T细胞功能缺陷和凋亡相关。目前的几项头颈部鳞癌的免疫治疗研究主要集中在复发转移的头颈鳞癌患者，例如CHECKMATE141、KEYNOTE040、KEYNOTE048等，为复发转移的头颈鳞癌患者带来新的希望。尤其是KEYNOTE048研究，于2020年ESMO公布的4年随访数据，认为在复发转移头颈鳞癌患者中使用免疫治疗+PF方案的化疗，其OS显著高于单纯使用免疫治疗组和EXTREME组。

全喉切除术+辅助治疗

对于广泛的T3或T4a的患者指南建议行全喉切除术，而不是保留器官的治疗方法，这可能是有效提高生存率和生活质量的首选方法。Chen和Halpern对国家癌症数据库（NCDB）中收集的所有1995年至1998年被诊断出III和IV期喉癌患者的数据进行了回顾性观察，共有7019名患者纳入分析，其中53.6％的患者接受了全喉切除术， 30.6％接受了单纯放疗，15.8％接受了放化联合治疗，结果显示全喉切除术与与非手术相比，其存活率明显较高，有统计学意义，在所有患者中，接受单纯放疗的患者死亡率较高，有统计学意义。对于T4a 期喉癌患者一般建议首选喉切除术治疗，一项研究分析美国国家癌症数据库喉癌相关数据，以评估接受手术和器官保留治疗的T4 期患者的OS。该研究查询2004 年至2012 年间诊断为T4N0 喉癌的患者，将其分为三组：手术组、术后辅助放疗组、诱导化疗+ 放疗组和同期放化疗组。该项分析中，术后辅助放疗组1559 例（其中547 例术后接受同步放化疗），同期放化疗组1597例及诱导化疗+放疗组386例进入分析。分析结果显示，三组的中位OS 分别为60.5 个月、43.3 个月及32.5 个月。接受术后辅助放疗组OS 优于同期放化疗组（P<0.05），但与诱导化疗+ 放疗组OS 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。这提示全喉术后辅助放疗是T4期喉癌治疗的较好选择。Grover分析了2003年至2006年间来自美国国家癌症数据库的6267例病理证实、临床分期为T4a 的喉癌患者治疗的数据，经条件匹配后共有969 例患者的数据纳入研究，其中全喉切除+ 术后放疗或放化疗353 例，保喉放化疗616 例，分析结果显示，手术组中位生存期61个月，保喉组39个月。因此建议T4a 期患者采用非手术放化疗时应谨慎，尤其是肿瘤负荷大和范围广泛者。然而全喉切除术给患者的吞咽、呼吸、发声功能带来了巨大的障碍，并且严重影响患者疗后的生活质量，如何通过多学科的合作使得晚期喉癌患者在保证疗效的前提下，能够提高生存质量，是研究者们面临的挑战。在喉癌的综合治疗模式下约43％的接受同步放化疗的患者会出现严重的晚期不良反应，如残喉、因吞咽困难所致的长期鼻饲饮食及与治疗相关的死亡。RTOG 91-11 报道治疗1 年后3％的患者完全无法吞咽，治疗2年后仍有14％ ~16％的患者吞咽困难，6％~13％的患者治疗1年后仍存在中度的言语障碍。因此，如何有效防控喉癌疗后的不良反应是临床面临的关键因素。喉癌是常见的头颈部肿瘤，多年来经过戒烟戒酒的宣传，使得喉癌发病率有所下降，然而其局控率并未得到改善。一旦喉部切除，患者及其家庭将面临严峻的生活考验。近年来，经过多学科诊疗的完善，通过手术、放疗、化疗，免疫治疗的有效结合，使得保喉率逐步提升。下一步研究者将面临的问题是进一步提高疗效，给喉癌患者带来更多福音。