盘点2020 | 陈佳艺教授：2020年乳腺癌放疗新进展

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第10期

上海交通大学医学院附属瑞金医院   陈佳艺教授

2020年乳腺癌放疗新进展

特邀专家

盘点2020年乳腺癌放疗新进展

乳腺癌术后辅助放疗在保乳术后患者及高危患者中降低复发和改善生存的获益已十分明确[1, 2]。新冠肺炎疫情的背景下，2020年乳腺癌放疗研究进展主要集中于在精准化决策基础上进一步给术后辅助放射治疗做“减法”，包括超短程全乳大分割放疗（HF-WBI）的疗效和安全性的验证，精准外照射技术下加速部分乳腺照射（APBI）的疗效和安全性以及基于个体化复发风险的临床低危患者的放疗决策。本文将就上述进展做具体介绍。

1

探索大分割放疗的更广泛适应症和更短疗程

四项大型III期随机对照研究的长期随访结果（加拿大研究及START系列研究）和全球大范围长期临床实践，在全乳放疗（WBI）患者中确立了40-42Gy/15-16次的HF-WBI和50Gy/25-28次的常规分割方案等效等毒[3-5]。2018年ASTRO指南就提出对年龄、分期、是否化疗不再进行限制，建议具有全乳放疗指征的患者优选HF-WBI方案[6]。既往大型HF-WBI随机对照研究均并未对入组患者的分子分型进行限定，Lalani等[7]开展的一项大样本真实世界研究首次对不同分子分型亚组中HF-WBI的价值进行了验证。该研究共纳入5868例根治术后的I-III期乳腺癌患者，均接受HF-WBI或常规分割WBI。入组患者中位年龄58岁，94.5%为pT1-2，57.2%为pN0。中位随访10.8年，全组患者的局部区域复发率（LRR）为2.7%。尽管三阴性患者的局控最差，10年LRR也仅为6.0%，但是不同分子分型亚组中HF-WBI与常规分割的在局控方面均无显著差异。该研究结果进一步明确了HF-WBI的优选地位不受分子分型的限制。在3周大分割方案成为WBI的优选方案以后，如何在保证疗效和安全性的前提下，进一步压缩WBI疗程逐渐受到关注。UK FAST研究旨在比较5次超大分割方案与25次常规分割方案的安全性和疗效。研究共入组915例早期（≥50岁，pT1-2aN0，无化疗）患者，随机接受28.5Gy/5次/5周、30Gy/5次/5周和50Gy/25次/5周的WBI，10年随访结果显示28.5Gy组与50Gy组的第10年中重度乳房正常组织反应（NTE）无明显差异（15% vs. 9%，p=0.23），而30Gy组第10年中重度乳房NTE明显高于50Gy组（18% vs. 9%，p=0.04）。三组的10年LRR均非常低（50Gy组:：0.7%；30Gy组: 1.4%；28.5Gy组: 1.7%）[8]。为进一步探索是否可以安全地将五次超大分割治疗缩短至一周内完成，该研究团队开展了FAST FORWARD研究，今年首次公布了其5年随访结果[9]。研究共入组4096例术后患者（pT1-3N0-1M0），随机接受40Gy/15次/3周，27Gy/5次/1周和26Gy/5次/1周的WBI，5年随访结果显示，26Gy组与40Gy组的5年同侧乳房内复发（IBTR）风险无明显差别（1.4% vs. 2.1%，p=0.86），27Gy组与40Gy组的5年IBTR风险也无显著差异（1.7% vs. 2.1%，p=0.67）。安全性方面，26Gy组与40Gy组的5年累积中重度乳房NTE无明显差异（HR=1.12，p=0.20），但是27Gy组较40Gy组的5年累积中重度乳房NTE风险高（HR=1.55，p＜0.01）。作为首个探讨单周HF-WBI的研究，FAST FORWARD的结果初步证实1周方案有望成为乳腺癌患者术后辅助放疗的新选择。在疫情背景下，1周的超短方案也更具现实意义，然而更长时间的随访结果值得期待。2020年的SABCS会议上也首次公布了基于DCIS人群的HF-WBI研究（BIG 3-07/TROG 07.01研究）的中位6.6年随访结果。该研究共入组1608例保乳术后，切缘阴性的中高危DCIS（<50岁或者≥50岁且满足以下条件之一：可触及肿块；多灶；≥1.5cm；中-高核级；中央坏死；粉刺样坏死；距切缘<10mm），随机分成50Gy/25Fx的WBI组、42.5Gy/16Fx的HF-WBI组、续贯16Gy/8Fx瘤床加量的WBI组及续贯16Gy/8Fx瘤床加量的HF-WBI组。结果显示，续贯瘤床加量可以显著提高LRFS（HR=0.47，p＜0.001）和DFS（HR=0.63，p=0.004），但是HF-WBI和WBI两组间的LRFS（HR=0.94，p=0.85）和DFS（HR=0.79， p=0.37）均无显著差异。该研究结果提示，HF-WBI在中高危DCIS中应用是安全有效的，其次，DCIS保乳术后瘤床加量仍然有进一步降低局部复发率的价值。该研究价值在于不仅为拓宽HF-WBI的适应症至DCIS提供了新的高级别证据，更是第一个前瞻性报道DCIS瘤床加量价值的前瞻性研究。既往HF-WBI大型III期临床研究中的瘤床加量方案均为续贯2Gy*5-8Fx的常规分割方案，这将3周HF-WBI的实际疗程拖长至4-5周。随着HF-WBI方案的成熟应用及对缩短疗程的需求，针对瘤床加量的大分割研究也逐渐引起关注。今年中国医学科学院肿瘤医院团队发布了一项3周HF-WBI序贯瘤床大分割加量的多中心随机对照研究结果[10]。研究共纳入729例保乳术后，pT1-2N0-1的患者，随机分为对照组（WBI 50Gy/25Fx+续贯瘤床加量10Gy/5Fx）和大分割组组（WBI 43.5Gy/15Fx+续贯瘤床加量 8.7Gy/3Fx）。入组患者中位年龄为46岁，65.4%接受辅助化疗，97.1%接受内分泌治疗，20.3%为pN+。中位73.5个月的随访结果显示，两组间5年累积局部区域复发无显著差异（对照组：3.8% vs. 大分割组：3.1%，p=0.725）。同时大分割组患者的2-3级急性皮肤毒性显著低于对照组（7.5% vs 3.0%，p=0.019），其余包括急性放射性肺炎、淋巴水肿、上肢功能障碍、肺纤维化，缺血性心脏疾病在内的急慢性不良反应在两组之间均无显著差异，无3度及以上放射性肺炎发生。该研究初步证实了在HF-WBI基础上联合续贯瘤床大分割加量的疗效与安全性。相比HF-WBI的研究和实践数据均已成熟，联合区域淋巴结的大分割放疗（HF-RNI）的数据仍在积累中。在中国医学科学院肿瘤医院发布的首个HF-RNI临床研究结果基础上，瑞金医院放疗科牵头启动了国内首个应用IMRT技术的包含内乳淋巴结的HF-RNI多中心研究 “乳腺癌术后区域淋巴结大分割对比常规分割一体化IMRT的多中心、随机对照Ⅲ期研究（简称HARVEST，clinicaltrial.gov 注册号：NCT03829553）”，目前正在入组中。

2

外照射技术下APBI的临床应用新证据

基于缩短疗程，降低放疗损伤风险的考量，APBI的研究一直备受关注。但是既往报道的多个III期临床研究结果均不尽如人意。GEC-ESTRO研究尽管证实APBI与WBI的局控与晚期毒性反应相似，但其使用的是操作难度高、有创性的间质插值技术[11]。在使用外照射技术的RAPID研究（90% 3D-CRT，10% IMRT）中，APBI的晚期毒性反应率偏高，而主要使用外照射的RTOG 0431研究（71% 3D-CRT）未能证实APBI在局控方面的非劣效性[12, 13]。以上研究结果提示特定低危人群中APBI的局控疗效和WBI接近但并不完全等效，而不良反应方面呈现较大的差异化，使得外照射技术实施APBI仍存较大争议。今年JCO杂志上全文发表了意大利弗洛伦萨大学开展的全球首个应用IMRT技术实施APBI的随机对照III期临床研究（APBI-IMRT-Florence）的10年随访结果[14]。该研究共纳入520例患者（保乳术后、＜2.5cm，切缘≥5mm，＞40岁），随机分为APBI组和WBI组。APBI组接受部分乳腺30Gy/5次/隔天一次/2周照射，WBI组接受全乳50Gy/25次照射续贯10Gy/5次瘤床加量。APBI组和WBI组的10年IBTR（3.9% vs 2.6%，p=0.39）及10年OS（92.7% vs 93.3%，p=0.97）均无明显差异。安全性方面，APBI显示出了相较于WBI的优势，APBI组和WBI组的晚期皮肤反应发生率分别为4.5%和30%（p=0.0001）。APBI组的美容效果也显著优于WBI组，APBI组分别有95.5%和4.5%的患者达到了优和良的医师评估美容效果，而WBI组分别为76.%和26.9%（p=0.0001）。APBI-IMRT-Florence研究的10年随访结果明确，在谨慎挑选低危患者的前提下，APBI可以达到与WBI相似的疗效，采用IMRT技术和30Gy/5次/隔天一次/2周的剂量模式可获得理想的安全性和美容效果。在保证疗效与安全性的前提下进一步优化APBI的剂量分割也一直是研究者们关注的热点，今年ASTRO会议上发布了两项差异化剂量分割的APBI研究，一项是3D-CRT技术下的I-II期剂量递增研究，采用32Gy(8×4Gy，bid)、36Gy(9×4Gy，bid)，40Gy(10×4Gy，bid)三种梯度剂量。结果显示，三组间10年的局控率无明显差异，但32Gy组的中重度的乳房纤维化、乳房疼痛明显减少，且美容效果最优。另一项则是一项II期随机对照非劣效性研究，将接受保乳手术的绝经后pT1N0M0和中高级别DCIS患者随机分成研究组（8Gy×3Fx，隔天1次）和对照组（6Gy×5Fx，每天），中位8个月的随访结果显示，3次或5次的俯卧位APBI的急慢性不良反应均较低，耐受良好。
目前推荐符合适当标准的低危人群可考虑应用APBI，IMRT技术实施APBI的疗效、安全性和美容效果均较佳，或可成为APBI的主流技术。更优的APBI剂量分割模式仍在探索中。

3

个体复发风险预测进入多基因模型时代

在精准医学时代，乳腺癌个体化风险评估指导下的放疗决策也一直备受关注。2020年SABCS会议上PRIME II研究公布了其10年更新随访结果，该研究的入组人群为保乳术后、≥65岁、ER或PR阳性、<3cm、N0、切缘≥1mm的浸润性乳腺癌患者，随机接受50Gy/25Fx的WBI或不进行术后辅助放疗。中位7.3年随访结果显示，WBI仍可显著降低局部复发（LR），WBI组和No-WBI组的10年LR分别为0.9%和9.8%（p<0.01），但两组的OS无明显差别。该研究结果提示，老年低危患者整体的局部复发风险低，但WBI仍显示出显著的局控优势，或需联合多基因模型进一步区分放疗获益。目前IDEA、PRECISION、LUMINA及EXPERT等研究整合多基因模型和分子分型定义早期低危乳腺癌以探索减免术后放疗可行性的研究已相继开展。另外，加拿大MA39研究综合临床病理、分子分型和多基因模型定义低危N1人群（≥40岁，N1，luminal A型，Oncotype DX＜18），期待其结果可指导个体化区域淋巴结放疗决策。


总结

综合2020年乳腺癌放射治疗进展，疫情背景下对于在不妥协疗效基础上实现“更短疗程，更小靶区，更广泛适应症” 这一目标的需求更为迫切。各项分割方式有所差异的短程放疗重磅研究的长期随访结果相继发布，有望改变目前临床实践，带来乳腺癌放射治疗新格局。在精准放疗技术（IMRT，VMAT及质子放疗等）及多基因组学等新技术的支撑下，实现物理剂量精确分布以及个体化复发风险的精准筛选，进行真正意义上的乳腺癌个体化放疗仍然值得期待。

【参考文献】

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