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第9期

南京大学医学院附属鼓楼医院   刘宝瑞教授

2020年度结直肠癌免疫治疗领域进展

特邀专家

盘点2020年度结直肠癌免疫治疗领域进展

2020年结直肠癌免疫治疗相关研究数据不断涌现，并逐步由后线向一线治疗迈进，以下对于结直肠癌免疫治疗领域做一盘点。

1

MSI-H的免疫治疗进展

一、免疫单药一线治疗KEYNOTE-177研究——在微卫星高度不稳定（MSI-H） 转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗中，比较Pembrolizumab和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。研究共纳入307例MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，ECOG PS 0-1分。一线治疗随机接受帕博利珠单抗（200 mg Q3w）或标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI Q2w±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。疗效结果显示，帕博利珠单抗组中位PFS为16.5个月，显著优于标准化疗组的8.2个月；疾病进展或死亡风险降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002）。帕博利珠单抗组12个月和24个月PFS率为55.3％和48.3％，而化疗组为37.3％和18.6％。ORR两组分别为43.8％和33.1％。这是全球首个在MSI-H肠癌免疫治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，无论是疗效还是安全性，均完胜标准化疗。基于此研究，FDA批准帕博利珠单抗一线治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)的不可切除或转移性结直肠癌(mCRC)。

二、双免疫一线联合在今年ASCO会议上公布了CHECKMATE-142研究的2年随访数据，这是一项多中心、开放、非随机、多个队列的Ⅱ期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，中位随访时间为29个月，ORR为69%，CR为13%；DCR为84%，中位TTR为2.7个月，中位DOR、PFS和OS未达到， 24个月的PFS率和OS率分别是74%和79%。安全性方面，22%患者发生3-4级治疗相关不良反应（TRAE）；7%患者由于3-4级TRAE导致中止治疗，随访时间延长，未出现新的安全性信息，双免治疗晚期结直肠癌安全有效。

三、免疫单药后线探索KEYNOTE-164研究：Pembrolizumab单药治疗MSI-H晚期结直肠癌患者，已随访近3年，共9例受试者启动第二阶段治疗—疾病进展后重新开始Pembrolizumab治疗。队列A 和B 中位PFS 分别为2.3个月和4.1个月，中位OS 分别为31.4个月和未达，首次用药缓解再进展患者复用pembro后，A、B队列各有1例受试者达到PR。3年随访后，帕博利珠单抗单药对MSI-H晚期结直肠癌患者可提供长久有效的抗肿瘤免疫应答作用，未见药物相关死亡，整体安全性良好，进展后重启帕博利珠单抗治疗仍具有抗肿瘤效应。Envafolimab（KN035）为全球首个进入临床开发皮下注射的PD-L1抗体。一项KN035治疗晚期高度微卫星不稳定MSI-H实体肿瘤的研究入选壁报展示，主要疗效人群包括39例晚期肠癌和11例晚期胃癌患者，ORR为30%，DCR为62%，中位PFS为6.6个月，中位OS尚未达到。先前接受过治疗的肠癌患者ORR为54.2%，中位PFS为11.1个月。

2

MSS的免疫治疗进展

一、 免疫单药新辅助治疗NICOLE研究应用Nivolumab治疗局部晚期结肠癌，是首个抗PD-1药物治疗未经选择MMR的早期结肠癌的新辅助治疗研究。入组22例cT3/T4可切除的结肠癌患者，接受纳武利尤单抗单药治疗2次，然后行手术。主要终点是术前应用的可行性、确定病理退缩程度、以及肿瘤和外周血中的分子和免疫表型变化以评估几种生物标志物。结果表明，所有22例患者均进行根治性切除术，未发生延迟或手术并发症；仅1例患者在手术后3周发生3级腹泻，在2例pMMR/MSS(包括1例CR)和1例pMMR/MSI-H肿瘤中观察到主要病理缓解(≤10%肿瘤活细胞)，4例确认的MSS肿瘤中观察到≥30%肿瘤退缩，2例dMMR/MSI肿瘤中未见主要病理缓解，Nicole队列中>70%患者观察到明显降期，与对照队列相比，NICOLE队列肿瘤的CD8和CD8非抑制T细胞水平显著更高；此外，对照队列肿瘤中缺陷CD8+T细胞迁移显著更多。

二、 免疫+靶向后线治疗

PD-1抑制剂+瑞戈非尼REGOTORI研究是特瑞普利单抗联合瑞戈非尼后线治疗MSS型肠癌的一项Ib/II期研究，在剂量递增阶段，确定了80mg的瑞戈非尼联合3mg/kg的特瑞普利单抗为MTD，在剂量扩展阶段的30名患者中使用该推荐剂量。研究结果显示，所有患者的ORR为15.2%，DCR为36.4%，其中不伴肝转移的ORR达30%；所有患者的mOS为15.5个月，mDOR为9.6个月。安全性方面，38.5%的患者发生3级治疗相关不良反应。

PD-1抑制剂+呋喹替尼信迪利单抗联合呋喹替尼在三线及三线以后的晚期肠癌的有效性和生物标志物探索虽结果并不惊艳，但是也看到了一定的有效性。这是一项 Ib/II 期研究，共入组 52 例既往二线治疗失败的患者，69% 的患者伴有肝转移，34% 的患者伴有肺转移。结果表明，ORR为15.38%，DCR 57.69%，中位PFS 108天。呋喹替尼和信迪利单抗联用治疗难治性mCRC患者有疗效但是似乎并没带来显著性的提高。

PD-1抑制剂+仑伐替尼今年ESMO上公布了LEAP-005研究：评估帕博利珠单抗+仑伐替尼组合在先前接受过治疗的多种晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，队列包括：TNBC、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（non-MSI-H/pMMR）、GBM、BTC。截止2020年4月10日，共187例患者入组并进行了治疗。结直肠癌队列中：仑伐替尼+帕博利珠单抗三线治疗的ORR为21.9%，PFS为2.3个月。

PD-1抑制剂+阿帕替尼一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床试验，旨在探索联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。试验共入组35例肠癌患者，其中34例为MSS型，1例为MSI-H，ORR为30%，治疗耐受性良好可控。

PD-1抑制剂+MEK抑制剂+ VEGF抑制剂2020年ASCO会议上报道了Pembrolizumab+Binimetinib（MEK抑制剂）+贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）治疗既往多线治疗失败的转移性结直肠癌患者的Ⅱ期研究。共入组了21例MSS型晚期结直肠癌患者，所有患者都经过了多线的治疗，平均治疗线数为6，主要终点是看安全性，次要终点是ORR和PFS。结果表明ORR12%，DCR94%，mPFS 6.4个月（95% CI 4.2~8.9个月）。从安全性上来看，三药的组合不良反应可耐受，最常见的3-4级AE为皮疹、腹泻和高血压(分别为19%、14%和14%)。如此后线的治疗，如此难治的患者，临床疗效显著改善又安全可控，这个方案在MSS型的肠癌中有很大潜力。

PD-1抑制剂+EGFR单抗今年ASCO还报道了一项Pembrolizumab＋西妥昔单抗用于RAS野生型的结直肠癌的Ib/II期研究。入组了44例晚期结直肠癌患者，治疗过程中留取肿瘤组织和外周血单个核细胞，分析局部和外周免疫微环境，在经过免疫联合靶向治疗后的变化。肿瘤局部的免疫微环境检测发现，经过免疫联合西妥昔治疗4个周期后，瘤内的细胞毒性T淋巴细胞（CD3+CD8+）显著增加，这提示肿瘤局部聚集了大量的可以杀伤肿瘤的免疫细胞。而在外周免疫微环境中发现细胞毒性T淋巴细胞（CD3+CD8+）是呈下降趋势的，并且伴随着PD1＋记忆性T细胞（CD8＋CD45RO＋PD1＋）显著下降，可能因为外周的免疫细胞向肿瘤局部迁移，而记忆性T细胞向效应性T细胞转化所致。另外周血中CTLA＋辅助性T细胞（CD3CD4＋CDLA4＋）显著增加，提示了联合上CTLA＋抑制剂可能会增强疗效。该研究的疗效数据还在分析之中，但从对免疫微环境的改变来看，免疫＋西妥昔这一组合期待带来突破。

PD-L1抑制剂+瑞戈非尼REGOMUNE研究是Avelumab（PD-L1抑制剂）+瑞戈非尼治疗二线及以上MSS型转移性结直肠癌的II期临床研究。入组了48例MSS型晚期结直肠癌患者，主要终点是6个月的ORR。在43例可评估的患者中，有12例（28%）出现了肿瘤负荷减轻，23例（53.3%）SD，17例（39.5%）PD，中位PFS 3.6个月，中位OS 10.8个月。87%患者发生3-4级AE，47%患者发生了SAE。在后续的分析中，发现TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）和肿瘤细胞到CD8+T细胞的距离的综合评分，可以帮助找到最佳受益患者（mPFS: 5.3 vs 1.9m, p=0.037;OS: NR vs 5.3m, p=0.02）。

PD-L1抑制剂+ EGFR单抗    CAVE研究探索了Avelumab联合西妥昔单抗作为再挑战策略用于既往经治的RAS野生型转移性结直肠癌患者，主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DCR、安全性。结果表明，患者ORR为7%DCR为65%，中位OS为13.1个月，中位PFS为3.6个月，未见4-5级不良事件。

三、免疫+化疗一/二线治疗一项IB/II期临床研究采用Durvalumab＋Tremelimumab＋FOLFOX一线治疗MSS型转移性结直肠癌。共入组了57例MSS型、RAS突变型、未经治疗的晚期结直肠癌患者，其中16例患者完成了1年的随访，5例CR，5例PR，仅有2例PD，ORR 62.5%，DCR 87.5%，6个月PFS率 62.5%（95% CI 35%~81%），12个月PFS率 50%（95% CI 25%~71%）。远远超过了单纯FOLFOX的缓解率和PFS。KEYNOTE-651是一项多中心、非随机Ib期临床研究，探索Pembrolizumab联合化疗的疗效。今年ESMO公布的KEYNOTE-651的B和D队列结果均显示了免疫检查点抑制剂不俗的疗效。队列B、D分别为帕博利珠单抗联合mFOLFOX7和FOLFIRI一线治疗和二线治疗MSS型晚期结直肠癌患者，结果显示，队列B和D的ORR分别为58%和16%，两组的安全性和耐受性良好。

四、免疫+热休克蛋白90抑制剂EPOC1704研究：Nivolumab联合TAS-116治疗结直肠癌或其他实体瘤是一项开放标签，剂量探索和扩展Ib期的临床研究。TAS-116是新型的热休克蛋白90抑制剂，在体内和体外均能通过抑制Tregs从而抗肿瘤，在体内试验中发现其联合PD-1抑制剂可以显著提高抗肿瘤作用。基于此，研究者进行了Nivolumab＋TAS-116联合治疗的探索。该研究共纳入了44例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，其中29例为结直肠癌，主要终点是剂量依赖性毒性和II期研究推荐剂量，次要终点是ORR、PFS、OS、DCR。结果表明，25例既往未经PD-1抑制剂治疗的MSS型结肠癌的ORR16%，mPFS 3.2个月，亚组分析中PD-L1高表达，或者TMB-H的患者缓解率更高，常见的3级及以上的治疗相关不良反应包括肌酐升高(5%)和血小板计数下降(7%)，安全性可以耐受。这是MSS型肠癌的一个新的可能的免疫治疗组合，后续还需大样本验证以及找出有效人群。

五、免疫+ CCR5抑制剂一项I期临床研究探索了Pembrolizumab＋Maraviroc（CCR5抑制剂）联合方案在MSS型结直肠癌中的应用。CCR5（C-C趋化因子受体5型）是细胞内β趋化因子的受体，既往研究发现抑制CCR5能导致巨噬细胞的再极化，从而激活抗病毒的程序，产生干扰素，活性氧并引导后续的肿瘤细胞的杀伤。研究入组了20例MSS型的晚期结直肠癌患者，进行Pembrolizumab＋Maraviroc治疗，主要终点是可行性评价，次要终点ORR、PFS、OS。从结果来看，20例患者仅有1例PR，有18例出现了进展。从安全性来看，仅有1例患者出现了4级不良反应，其他的均为1-2级的不良反应，没有出现因为毒性而退出治疗。总体来说，Pembrolizumab＋CCR5抑制剂的联合，安全性尚可，疗效一般，也给MSS型肠癌的治疗带来了新思路。

六、免疫+放疗一项在可切除肝脏寡转移的MSS型结直肠癌患者中应用Pembrolizumab+SBRT的研究入组了15例患者，先进行立体定向放疗（40-60Gy/5f），之后进行1个周期的Pembrolizumab，再接受手术，术后继续2-9个周期的Pembrolizumab。主要终点是安全性和1年的RFS率。共有9例患者完成了SBRT、新辅助免疫和手术治疗，没有发生3-4级的免疫相关不良反应。在所有意向性治疗患者中，1年的RFS率为70%，肝切除术未达到根治、转移灶个数增加、BRAF突变的患者更倾向于早期复发。该研究还发现了一个标志物Versican（VCAN），是肿瘤基质中的一种发挥免疫调节作用的蛋白多糖，水解后可释放免疫刺激性片段 versikine，versikine较多时则称为VPP（VCAN proteolytic predominant），versikine较少时则称为VPW（VCAN proteolytic weak）。当VCAN发生蛋白水解则能够增加CD8+T细胞的浸润。根据VCAN的高低和VCAN蛋白水解的状态可以很好的区分出RFS高和低的不同的患者，VCAN low或者VCAN蛋白水解程度高时，RFS显著更高。VOLTAGE研究是采用Nivolumab＋新辅助放化疗的重要探索，在去年的ASCO上已经报道了初步数据，pCR率28%，经过PD-L1和免疫微环境的指标筛选后，pCR率最高达到了83%。今年ASCO再次报道了VOLTAGE研究的数据，并做了生物标志物的细致分析。研究入组了可切除的原发性直肠癌42例，其中MSS型37例，所有患者先接受术前的放化疗，接着接受Nivolumab单药治疗，5个周期后接受根治性手术切除。主要终点是术后病理的pCR率。MSS型的亚组pCR率30%。在应用生物标志物分析时发现，PD-L1≥1%的患者，pCR率能够提升到60%；研究者分析了治疗前的浸润淋巴细胞，发现CD8/eTreg≥2.3，pCR能达到78%；而把PD-L1表达和CD8/eTreg比值联合起来，则是pCR的更好的预测因子，两者都是有利的情况下，pCR率达到了100%。

七、多肽疫苗OBERTO研究是一项开放标签，单组，多中心I期研究，目的是评估单剂量PolyPEPI1018多肽作为转移性结直肠癌（mCRC）受试者维持治疗的安全性，耐受性和免疫原性。PolyPEPI1018是一种多肽疫苗，含有12种免疫原性表位，这些表位衍生自结直肠癌患者中经常表达的7种癌睾丸抗原(CTA)，这些片段可诱导针对大肠癌细胞中常见的七种蛋白质的免疫反应，从而产生针对大肠肿瘤的持久应答。入组11例MSS型患者，结果显示：3例PR，5例SD，3例PD，对疫苗耐受性良好，常见的不良事件是短暂的皮肤反应和流感样综合征。PolyPEPI1018可有效恢复患者的免疫反应。免疫治疗近几年不断从后线向一线进发，对于MSI-H的晚期肠癌患者来说，一线免疫治疗远远超越标准化疗。而肠癌绝大多数是MSS型，为低免疫原性肿瘤，如何使其向高免疫原性肿瘤转变也一直是免疫治疗亟待攻克的难点，研究者们在探索各种组合治疗模式，虽在免疫治疗领域的成绩没有MSI-H型耀眼，但也有一些亮点，期待随着研究的不断深入，免疫治疗能突破结直肠癌基因表型的限制，以使更多的患者获益。

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