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第8期

中山大学肿瘤防治中心   陈忠平教授

2020年度脑胶质瘤诊疗进展

特邀专家

盘点2020年度脑胶质瘤诊疗进展

2020年，一场突如其来的新冠疫情全球大流行打乱了人民的生活，在一定程度上也阻碍了胶质瘤临床研究的开展和交流。今年来，脑胶质瘤诊疗方面虽无太多突破性的研究结果公布，但也取得了一些进展，以下将进行盘点。

1

国内外指南更新

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的“中枢神经系统肿瘤指南”^[1]是学界最熟悉的临床指南之一，动态更新及时。欧洲神经肿瘤学会（European Association of Neuro-Oncology，EANO）今年也更新了成人胶质瘤的诊疗指南^[2]。此外，中国胶质瘤协作组牵头联合多家亚洲神经肿瘤中心共同制定并发布英文胶质瘤指南，为国际学界做出中国循证医学贡献^[3]。

2

分子病理

神经肿瘤分子病理是近年神经肿瘤研究领域最主要的进展，深刻地影响着临床实践和患者管理。2016版WHO中枢神经系统肿瘤病理分类将分子病理整合入神经肿瘤的临床病理诊断，包括IDH突变、1p/19q联合缺失、ATRX突变及TERT启动子突变等分子指标在胶质瘤诊断中的应用。随后，国际神经病理组织cIMPACT-NOW定期发布更新，进一步强调了分子病理的重要作用，并于2020年发布了阶段性的总结，这些工作有望写入新一版的WHO分类指南^[4]。cIMPACT-NOW更新的内容包括1、弥漫中线胶质瘤H3 K27M 突变的定义；2、对于具有 GBM分子特征的星形细胞瘤IDH野生型（7+/10-、TERT启动子突变、EGFR扩增），可直接诊断（升级）为GBM；3、对于IDH和H3 K27M野生型的儿童胶质瘤，需检测MYB、MYBL1、FGFR1、BRAFv600E及MAPK通路的突变，以指导分子分型和靶向治疗；4、根据CDKN2A/B缺失的状态对IDH突变型星形细胞瘤进行进一步的分类和分级，IDH突变和CDKN2A/B共缺失者可诊断为星形细胞瘤WHO IV级；5、室管膜瘤的分子分型，幕上室管膜瘤：c11orf95（RELA）融合；幕下室管膜瘤：H3 K27me3；椎管室管膜瘤：MYCN扩增。

3

手术及放化疗

手术切除程度是GBM公认的重要预后因素，但进一步切除强化外的病灶能否延长生存仍有争议。2020年4月《JAMA Oncology》发表了一个多中心回顾性研究结果^[5]，该研究纳入近千例完善的GBM病例，并分析IDH突变、MGMT启动子甲基化状态以及患者年龄因素，发现1、切除强化病灶与更长的OS相关，且相关性在各亚组中均成立；2、进一步切除强化外病灶能延长所有IDH突变患者和年轻（<65岁）的IDH野生型患者的OS；3、以上发现与MGMT启动子甲基化状态无关。该研究为临床制定外科策略提供了参考价值。放疗是胶质瘤治疗的重要补充，常规放疗剂量为50-60Gy。2020年发布了Alliance研究的最终结果，比较高剂量（>60Gy）放疗与常规剂量在低级别胶质瘤中的作用，发现高剂量放疗并不能延长低级别胶质瘤患者生存^[6]。另一项荟萃分析发现高剂量放疗也不能改善高级别胶质瘤预后^[7]。自替莫唑胺（TMZ）面世后，至今无其他新药证明能进一步改善GBM预后，胶质瘤治疗目前仍处于TMZ时代。DNA损伤修复是TMZ耐药和胶质瘤治疗失败的重要原因。临床前研究发现Iniparib（一种PARP抑制剂）可抑制DNA修复而增强TMZ等烷化剂的抗肿瘤作用。一项单臂的II期临床研究发现接受Iniparib联合TMZ治疗的81例GBM患者中位OS达22个月，优于历史数据^[8]。去水卫矛醇具有独特的双功能DNA烷化剂活性，是非依赖于MGMT机制的细胞毒机的化疗药物，其在治疗MGMT启动子非甲基化的新诊断GBM的一项I/II期临床试验中显示出良好的效果^[9]。另一方面，PCV（甲基苄肼、洛莫司丁、长春新碱）是低级别胶质瘤治疗推荐的一线化疗方案，RTOG9802研究的后续分子分析发现对于IDH突变的低级别胶质瘤，无论是否存在1P/19Q的共缺失，放疗+PCV与单纯放疗比较均能延长PFS和OS^[10]。

4

靶向免疫治疗

贝伐单抗（BEV）是国内外首个获批用于胶质瘤治疗的靶向药物，其能延长新诊断GBM无进展生存期（PFS）而未能延长总生存（OS），但AVAglio研究亚组结果发现TCGA前神经元型GBM应用BEV可延长OS（BEV组 17.1个月，安慰剂组12.8个月）^[11]，该结果获得欧美及国内最新指南的推荐^[12]。此外，临床前研究发现BEV可抑制VEGF介导的免疫抑制，因此具有与免疫治疗联合的前景，目前有多个BEV联合抗PD-1的临床研究正在进行（NCT02337491、NCT02236165、NCT03452579等）。而另一项放疗同步及辅助PD-L1抑制剂（Durvalumab）治疗新诊断MGMT启动子非甲基化GBM的II期临床试验纳入40例患者，中位OS达15.1个月以上，高于接受标准疗法的历史数据^[13]。达拉非尼（Dabrafenib）是一种BRAF突变抑制剂，在一项针对BRAFv600突变儿童低级别胶质瘤的I/IIa期临床研究（NCT01677741）中，达拉非尼耐受性良好，入组的32例患儿中1年PFS为85%，具有良好的应用前景^[14]。肿瘤疫苗是另一种具有临床转化前景的免疫治疗方法。ERC1671是一种同种异体/自体治疗疫苗，由完整的、灭活的肿瘤细胞和肿瘤细胞裂解物混合而成，被认为可以增强病人免疫系统抗肿瘤的能力^[15]。2020 SNO会议上公布其治疗复发GBM的随机对照II期临床研究的前期结果，发现所有接受ERC1671治疗的13名患者（包括初始分配至ERC1671治疗组患者及进展后改用ERC1671治疗的安慰剂组患者）的中位生存期是328天，与安慰剂组比较均有显著效果。SurVaxM是一种针对survivin靶点的肽疫苗，在其对新诊断GBM的一项II期临床试验（NCT02455557）中^[16]，接受SurVaxM治疗的患者中位PFS和OS分别达到15.5和30.5个月，结果令人鼓舞。ICT-107是一类靶向6个特异性靶点的自体DC疫苗，分别为HLA-A1限制性的MAGE-1、AIM-2以及HLA-A2限制性的EGFR-2(HER2/neu)、TRP-2、gp100、ILI3Rα2，该6个抗原在83%的肿瘤细胞中全部表达。一项ICT-107治疗新诊断GBM的随机双盲对照II期临床试验的初步结果显示 ICT-107治疗能够显著延长PFS同时维持患者生存质量，其中HLA-A2亚群患者显示出更好的临床获益和免疫反应^[17]。

总结

以GBM为代表的恶性胶质瘤仍是一种难治肿瘤，治疗方法的改进和新疗法的开发进展缓慢，这与恶性胶质瘤高度异质性和血脑屏障阻碍药物递送等有关。目前学界在胶质瘤基因组学、分子病理和新靶点鉴定等方面已取得一定的进步，相信精准的个体化治疗和多靶点、多疗法联合是未来胶质瘤治疗的方向。

参考文献

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Central Nervous System Cancers. 2019 Version 1.

2. Weller M, van den Bent M, Preusser M, et al: EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology 2020.

3. Jiang T, Nam DH, Ram Z, et al: Clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas. Cancer Lett 499: 60-72, 2021.

4. Gonzalez Castro LN and Wesseling P: The cIMPACT-NOW updates and their significance to current neuro-oncology practice. Neuro-Oncology Practice 2020.

5. Molinaro AM, Hervey-Jumper S, Morshed RA, et al: Association of Maximal Extent of Resection of Contrast-Enhanced and Non-Contrast-Enhanced Tumor With Survival Within Molecular Subgroups of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma. JAMA Oncol 6: 495-503, 2020.

6. Breen WG, Anderson SK, Carrero XW, et al: Final report from Intergroup NCCTG 86-72-51 (Alliance): a phase III randomized clinical trial of high-dose versus low-dose radiation for adult low-grade glioma. Neuro Oncol 22: 830-837, 2020.

7. Khan L, Soliman H, Sahgal A, Perry J, Xu W and Tsao MN: External beam radiation dose escalation for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev 5: Cd011475, 2020.

8. Blakeley JO, Grossman SA, Chi AS, et al: Phase II Study of Iniparib with Concurrent Chemoradiation in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res 25: 73-79, 2019.

9. Guo C, Yang Q, Li J, et al: Phase 2 clinical trial of VAL-083 as first-line treatment in newly-diagnosed <i>MGMT</i>-unmethylated glioblastoma multiforme (GBM): Halfway report. Glioma 2: 167-173, 2019.

10. Bell EH, Zhang P, Shaw EG, et al: Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802: A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine, Lomustine (CCNU), and Vincristine in High-Risk Low-Grade Glioma. J Clin Oncol 38: 3407-3417, 2020.

11. Sandmann T, Bourgon R, Garcia J, et al: Patients With Proneural Glioblastoma May Derive Overall Survival Benefit From the Addition of Bevacizumab to First-Line Radiotherapy and Temozolomide: Retrospective Analysis of the AVAglio Trial. J Clin Oncol 33: 2735-2744, 2015.

12. 中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(第二版) %J 中华医学杂志. 100: 3388-3396, 2020.

13. Reardon DA, Kaley TJ, Dietrich J, et al: Phase II study to evaluate safety and efficacy of MEDI4736 (durvalumab) + radiotherapy in patients with newly diagnosed unmethylated MGMT glioblastoma (new unmeth GBM). 37: 2032-2032, 2019.

14. Hargrave DR, Bouffet E, Tabori U, et al: Efficacy and Safety of Dabrafenib in Pediatric Patients with BRAF V600 Mutation-Positive Relapsed or Refractory Low-Grade Glioma: Results from a Phase I/IIa Study. Clin Cancer Res 25: 7303-7311, 2019.

15. Bota DA, Chung J, Dandekar M, et al: Phase II study of ERC1671 plus bevacizumab versus bevacizumab plus placebo in recurrent glioblastoma: interim results and correlations with CD4(+) T-lymphocyte counts. CNS Oncol 7: Cns22, 2018.

16. Fenstermaker RA, Ciesielski MJ, Qiu J, et al: Clinical study of a survivin long peptide vaccine (SurVaxM) in patients with recurrent malignant glioma. Cancer Immunol Immunother 65: 1339-1352, 2016.

17. Wen PY, Reardon DA, Armstrong TS, et al: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase II Trial of Dendritic Cell Vaccine ICT-107 in Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma. Clin Cancer Res 25: 5799-5807, 2019.

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