盘点2020 | 樊青霞教授：2020年度食管癌靶向治疗领域进展

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第7期

郑州大学第一附属医院   樊青霞教授

2020年度食管癌靶向治疗领域进展

特邀专家

盘点2020年度食管癌靶向治疗领域进展

我国食管癌高发，总病例数约占全球的一半，且在流行病学、组织学类型等方面与欧美国家存在明显差异。中国患者90%以上为鳞癌；而作为低发的欧美国家主要以腺癌为主。随着靶向治疗与免疫治疗药物的研发与进展，食管癌患者的生存期逐渐延长，目前食管癌靶向治疗的研究主要集中在EGFR、HER2、VEGF、VEGFR、MET等多个靶点，靶向药物的布局也从晚期到局部晚期，后线到一线。下面我们就回顾一下2020年食管癌靶向药物的治疗进展。

1

晚期食管癌治疗进展

靶向HER2治疗ToGA试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期食管胃结合部癌的一线治疗地位，但一线治疗进展之后的尚无有效的抗HER2药物。RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我国率先进入人体临床试验的ADC药物。“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”率先在2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布结果，在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中，RC48的客观缓解率（objective response rate，ORR）达到23.6%[1]。在DESTINY-Gastric01研究主要队列中，187例HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者接受了6.4 mg/kg T-DXd的治疗，对比接受标准化疗的对照组，DS-8201可显著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS时间（12.5个月∶8.4个月，P＝0.01）[2]。基于此，DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法，国内的桥接研究也即将开始。RC48和DS-8201两项研究都纳入了HER2低表达（RC48：免疫组化2＋/荧光原位杂交-；DS-8201：IHC 2+/ISH-，IHC 1+）的患者，为抗HER2的ADC药物在经治HER2低表达的G/GEJ腺癌患者有临床活性提供了初步的证据。

DESTINY-Gastric01研究中肿瘤大小相对于基线的最佳百分比变化

基于免疫治疗和抗HER2治疗的协同作用机制，免疫联合抗HER2治疗也是可行的治疗HER2阳性胃癌的治疗方案。2020年ASCO年会上公布了PANTHERA研究结果，该研究探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期食管癌、食管胃结合部癌及胃癌患者的安全性和疗效。结果显示，ORR达76.7%，其中7例为完全缓解（CR），26例为部分缓解（PR），95.3%病灶发生缩小，PD-L1的表达与肿瘤缩小无相关性。mOS为19.3个月（95% CI 16.5-NA），mPFS为8.6个月（95% CI 7.2-16.4），mDOR为10.8个月（95% CI 7.17-NA）[3]。该研究与MSKCC研究结果类似，基于该研究的方案，Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在进行中。免疫联合抗HER2治疗有望成为HER2阳性食管癌、食管胃结合部癌及胃癌一线治疗。

抗血管生成治疗晚期食管癌一线化疗有效率仅有40-50%，在2020 ASCO报道了一项单臂的II期研究中，血管生成抑制剂恩度(Rh-endostatin )联合紫杉醇和奈达铂治疗复发或转移性ESCC患者显示出较好的疗效及安全性，在入组的53名患者，ORR为42%，DCR为70%，mPFS和mOS分别为5.1mo和13.2mo，且不良反应可控，抗血管生成药物在晚期ESCC一线治疗中的地位还需随机试验进一步验证。


根据RAINBOW研究，紫杉醇联合ramucirumab是目前NCCN推荐的标准二线方案，目前，多西他赛越来越多的在围手术期及晚期一线治疗中应用，AIO II期RAMIRIS研究探索了FOLFIRI联合ramucirumab对比紫杉醇联合ramucirumab二线治疗经或未经多西他赛治疗的晚期或转移性胃食管腺癌。结果显示：既往接受多西他赛治疗的患者可从FOLFIRI+RAM治疗中明显获益—ORR达25%, mPFS达4.3mo[4]，这为目前正在进行的III期试验提供了依据。抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1单抗是近年来临床研究的热点。抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，抑制肿瘤中的免疫抑制细胞，从而协助免疫检查点抑制剂发挥作用。EPOC1706是一项关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗一、二线治疗晚期胃癌的单壁Ⅱ期研究，研究的初步数据，在今年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布，近期于《柳叶刀·肿瘤学》以论文形式正式发表。研究共纳入29例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为一、二线治疗的患者，ORR达69%，明显高于帕博利珠单抗单药治疗晚期胃癌11%～16%，；排除微卫星高度不稳定（MSI-High）患者，ORR可达70%，且患者的PFS达到7.1个月[5]。期待后续的大型的Ⅲ期研究进一步证实其结果。



抗EGFR治疗EGFR一直是食管癌靶向治疗领域探索的重要靶点，先后有西妥昔单抗、吉非替尼等靶向EGFR药物在食管癌中进行了临床试验，但是疗效欠佳。尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌III期临床研究正在进行中，目前尚未入组结束。一项发表在《CANCER》杂志上的一项II期研究探索了不可逆泛erbb激酶抑制剂阿法替尼(afatinib)在复发和/或转移性食管鳞癌(R/M-ESCC)患者中的临床活性、安全性和预测生物标志物。结果显示，49例患者ORR为14.3%，DCR为73.3%。中位随访6.6个月，中位PFS和OS分别为3.4个月和6.3个月。TP53突变和EGFR扩增可预测阿法替尼的疗效[6]。


其他靶向药物CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)改善了转移性乳腺癌的整体生存期，并在多种肿瘤中显示出临床前活性。发表在《Oncologist》杂志上的一项II期研究探索了帕博西尼在食管癌后线治疗的疗效和安全性。入组的21例患者中，胃腺癌5例，食管胃交界腺癌3例，食管腺癌8例，食管鳞癌5例。未观察到客观反应。中位PFS为1.8个月，中位OS为3.0个月[7]。说明对于不加选择的食管癌人群，帕博西尼疗效有限。由于这项研究样本量较少，CDK4/6抑制剂在食管癌中前景还需临床与基础研究的努力。

2

围手术期食管癌治疗进展

靶向HER2治疗RTOG 1010是一项开放性、随机Ⅲ期试验，旨在确定曲妥珠单抗联合三联疗法是否能提高HER2过表达食管腺癌患者的DFS。结果显示：CXRT+曲妥珠单抗组的中位DFS为19.6个月，CXRT组为14.2个月（HR=0.97）。CXRT+曲妥珠单抗组的中位OS为38.5个月，CXRT组为38.9个月（HR=1.01）[8]。三联疗法增加曲妥珠单抗未能改善DFS，也未能增加pCR率及改善总生存。


PETRARCA是一项前瞻性、多中心、随机、研究者发起的试验，计划为Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评估在FLOT治疗中加入曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（per）治疗HER2阳性可切除的食管胃腺癌（EGA）患者的疗效。结果显示：tras/per可显著提高pCR率（A组12%；B组35%；P=0.02）和病理淋巴结阴性率（A组39%；B组68%），两组的R0切除率（A组90%；B组93%）和手术并发症（A组43%；B组44%）相近。中位无病生存期（DFS）和OS分别为26个月和尚未达到（HR=0.58，P=0.14）。在22个月的中位随访时间后，中位OS仍未达到。该研究由于JACOB研究的阴性结果提早终止，没有得出生存数据。但tras/per显著提高了pCR率，初步的DFS和OS令人期待[9]。

抗血管生成治疗针对HER2阴性的食管腺癌患者，多中心随机I/II 期的RAMSES/FLOT7研究探索围手术期在FLOT方案基础上联合雷莫芦单抗（RAM）的有效性和安全性。研究结果显示，围术期联用雷莫芦单抗成功提高了R0切除率（B组∶A组：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和弥漫型胃癌（95%∶77%）中优势更为明显，反映出VEGFR抑制剂在巨块肿瘤中的作用。但遗憾的是，未观察到主要终点pCR率的提高（27%∶30%）[10]。

总结

综上，尽管2020年食管癌靶向治疗领域进展主要还是在食管胃交界部癌和食管腺癌，尤其在靶向HER2治疗方面，食管鳞癌未见突破性进展。中西方食管癌研究关注的科学问题、研究思路和临床需求明显不同，因此，食管癌未来的研究应改变以往偏重发现癌变新基因的思路，利用我国尤其是我省食管癌病例资源优势，以解决临床重大科学问题为主题，采用多维组学整合并与临床表型大数据关联等技术，获得肿瘤组学特征谱，进行多中心规模化验证，开展多中心的转化与临床研究，为食管癌的精准治疗提供重要的技术支撑，诊疗水平的提高找到突破的方向。

参考文献

1. PENG Z, LIU T, WEI J, et al. A phase Ⅱ study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):4560.

2. SHITARA K, BANG Y-J, IWASA S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(25):2419-2430.

3. Yelena Y Janjigian,Steven B Maron，et al.First-line Pembrolizumab and Trastuzumab in HER2-positive Oesophageal, Gastric, or Gastro-Oesophageal Junction Cancer: An Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Trial.Lancet Oncol 2020 Jun;21(6):821-831.

4. 2020 ASCO Abstract4522

5. Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020 Jun 23.

6. Min Hee Hong,Seong Gu Heo，et al.Phase 2 study of afatinib among patients with recurrent and/or metastatic esophageal squamous cell carcinoma.Cancer. 2020 Oct 15;126(20):4521-4531.

7. Thomas Benjamin Karasic,Mark H O'Hara, et al.Phase II Trial of Palbociclib in Patients with Advanced Esophageal or Gastric Cancer.Oncologist. 2020 Jul 21.

8. Moniek Verstegen, et al. ASCO 2020. Abstract 4509.

9. AL-BATRAN S E, HAAG G M, ETTRICH T J, et al. 1421MO Final results and subgroup analysis of the PETRARCA randomized phase Ⅱ AIO trial: Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2 positive resectable esophagogastric adenocarcinoma[J]. Ann Oncol, 2020, 31:S899.

10. AL-BATRAN S-E, HOFHEINZ RD, SCHMALENBERG H, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase Ⅱ-portion—A multicenter, randomized phase Ⅱ/Ⅲ trial of the German AIO and Italian GOIM[J]. J Clin Oncol, 2020, 38:abstr 4501.


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