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第5期

中国医科大学附属第一医院   徐惠绵教授

2020年胃癌外科领域进展盘点

特邀专家

盘点2020年胃癌外科领域进展

回首2020年，虽然疫情限制了国际学术交流，但我国在围手术期和晚期胃癌治疗领域均有一定的进展和突破，包括手术治疗、靶向治疗及免疫治疗，尤其是微创外科领域的研究依然保持国际领先优势。有些临床研究的阳性结果改写了指南，阴性结果带给我们的则是对未来的思考，使胃癌的综合治疗更加精准，但仍有些难点尚未突破。同时，转化研究如火如荼的开展让我们看到了新希望。本文将对过去一年胃癌外科治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。

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胃癌外科研究

韩国KLASS-03、日本JCOG1401研究均初步证实了LTG及LATG/LAPG手术对I期胃癌患者的安全性。2020年我国的CLASS-02成果发表于JAMA Oncol杂志上，其结果表明：对于I期胃癌，腹腔镜全胃切除术（LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（OTG）的安全性相当，即LTG和OTG两组在术后30天内的总发病率和死亡率、术中及术后并发症方面均无显著差异，远期预后尚未公布。此外，由我国学者发起的CLASS-01研究表明，腹腔镜微创手术组在3年无瘤生存率方面，对比传统开腹手术组无统计学差异（76.5% vs 77.8%），结果已发表于JAMA杂志。CLASS-01的结果证实了腹腔镜远端胃切除术对于早期乃至局部进展期胃癌的价值，具有改变临床实践的重要意义。但腹腔镜治疗在晚期胃癌中的应用价值尚需进一步的评估。KLASS、CLASS等系列研究证实了腹腔镜外科在精准切除肿瘤中的价值，而彻底清扫淋巴结亦是腹腔镜胃癌根治术的难点与关键点。2020年JAMA Surg杂志上发表了我国关于淋巴结导航技术在腹腔镜胃切除中的应用，该项纳入了266例的RCT研究结果提示，吲哚青绿荧光成像技术在不增加手术并发症的情况下，可显著增加腔镜下D2根治术的淋巴结清扫数目。此外，徐惠绵教授的建议和指导下，抗癌协会胃癌专委会发布的《胃癌诊治难点中国专家共识(2020) 》,依据新的临床证据和指南，梳理更新了现有胃癌外科治疗中的难点问题，给出推荐治疗策略，如：胃癌新辅助治疗的适应人群、治疗模式及临床疗效评价，对于新辅助治疗后肿瘤退缩或降期者，如何决定根治手术的切除范围及淋巴结清扫范围；胃癌手术行 D2/D2 +淋巴结清扫中如何处理No.11p、No.12a、No.13、No.14v 和 No.16a2/b1 淋巴结，No.14v淋巴结清扫的适应证和清扫方式；腹腔镜胃癌手术的适应证，以及除临床分期以外的其他考量因素；食管胃结合部癌不同分型或分期方式的可操作性；不同类型食管胃结合部癌的手术入路、淋巴结清扫范围及消化道重建方式选择；ESD术后切缘阳性的后续治疗原则；早期，进展期胃癌根治切除术后建议随访频率：残胃癌或胃癌术后局部区域复发的治疗策略选择等问题，制订了更适合中国胃癌病人的全程管理和治疗方案，进一步推进我国胃癌外科相关的临床诊疗工作规范开展。

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围手术期治疗

基于MAGIC、RESOLVE等研究成果，胃癌围术期化疗的价值现已达成共识，但针对胃癌新辅助化疗的人群筛选及药物方案选择，在不同国际指南中标准尚未统一。我国新辅助化疗的适应症为T3/4、N+的局部进展期胃癌。在2020年新版CSCO指南中，我国学者基于RESOLVE和RESONANCE研究，将SOX围手术期方案列为Ⅱ级推荐（IB级证据）；基于韩国的PROGIGY研究，将DOS三药新辅助治疗作用为Ⅱ级推荐（IB级证据）。在HER-FLOT、NEOHX等研究初步证实HER2单抗联合化疗在胃癌新辅助化疗中的有效性后，在2020ESMO年会公布了基于FLOT联合HER2双靶药物（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗HER2+、可切除食管胃腺癌患者的PETRARCA研究，结果证实：FLOT联合曲妥珠单抗，双靶药物可有效提高了pCR及淋巴结转阴率，但发生严重不良事件亦增加；两组在R0切除、术后并发症和术后死亡率相似；虽然在预后方面未见统计学差异，但FLOT联合双靶的初步DFS，仍具有一定应用前景。此外，就VEGFR靶向药物雷莫芦单抗在胃食管结合部癌新辅助治疗中的价值，2020年ASCO、ESMO均报道了RAMSES/FLOT7研究结果：FLOT联合雷莫芦单抗后，可显著提高AEG患者的R0切除率（97% vs. 83%），尤其适用于巨大肿瘤（T4）和弥漫型/混合型癌；此外，除SiewertⅠ型，雷莫芦单抗联合FLOT的安全性具有保障。免疫治疗在胃癌临床研究中稳步前移，其在新辅助中的作用日益突出，在2020ASCO年会上，Poster 4536研究评估了卡瑞利珠单抗联合FOLFOX在胃癌和胃食管癌新辅助治疗中的价值，展现出了极具应用前景的病理完全缓解率和耐受性，后续结果值得期待。此外，目前化疗联合PD-1单抗在新辅助中的探索性研究多达10余项，如Ⅰ期单臂PANDA、ICONIC研究，以及Ⅲ期多臂的DANTE、KEYNOTE-585、GRAGON Ⅳ等研究等。随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态。

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转化治疗

我国胃癌患者就诊时80%已处于中晚期，其中Ⅳ期胃癌患者占约13.8%，其5年总生存率仅约为10%。既往该人群主要接受姑息性治疗，但REGATTA试验已明确，姑息手术不能提高Ⅳ期胃癌的远期生存，因此，转化治疗是提高晚期胃癌长期生存的关键。腹膜转移约占晚期胃癌患者的46.4%。腹膜转移作为胃癌治疗的难点，近些年也逐渐成为转化研究的热点内容。尽管PHOENIX-GC研究整体结果为阴性，NIPS仍是治疗胃癌腹膜转移的有效模式之一。2020 ASCO会议报道了我国HIPEC-01的研究结果，结果证实D2术后预防HIPEC，可通过预防腹膜转移，有效提升患者5年OS（45% vs 57%）。此外，针对已有腹膜转移患者的HIPEC-02，现已启动入组中。2020 CCO大会上，梁寒教授团队介绍了一项基于68例晚期胃癌转化研究，结果证实：联合阿帕替尼可有效提高R0切除率（64%），1年生存率97%，安全可靠。美国德州大学MD安德森癌症中心的研究根据CDH1突变、CIN、转化生长因子-β表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的差别将胃癌腹膜转移分为三种分型：间质型、上皮样型a、上皮样型b。结果显示，不同分型胃癌腹膜转移对化疗的敏感性不同，可作为选择腹膜转移转化治疗适应症的参考依据。近年来，PD-1单抗等检查点抑制剂在胃癌转化治疗中的价值已被证实，但目前高质量的RCT研究仍在招募中，尚缺乏足够的临床研究证据。转化治疗的人群筛选亦是近年的难点问题。Yoshida等教授基于胃癌生物学行为提出了晚期胃癌Yoshida分型，共分4种，是目前较为系统的分类方式。但2019 IGCC会议上，一项中、日、韩三国的回顾性研究表明，Yoshida分型并非是影响腹膜转移患者生存的主要因素。因此，对晚期胃癌患者除了要参考病理生物学特征出发，更需要依靠分子分型等指导胃癌腹膜转移获益人群与治疗方案的选择。总而言之，尽管2020年胃癌治疗领域的临床研究未见突破性进展，但围手术期靶向HER2治疗和免疫治疗成果显著。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入、多组学大数据分析平台的建立以及人工智能的应用，多个学科的交叉融合必然会为胃癌治疗领域的研究带来新的启迪。

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