盘点2020 | 华海清教授：2020年度肝癌内科治疗重要进展

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第4期

解放军东部战区总医院   华海清教授

2020年度肝癌内科治疗重要进展

特邀专家

盘点2020年度肝癌内科治疗重要进展

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，我国则是肝癌大国。近年来,随着科技的不断发展，越来越多的肝癌治疗方法应运而生，自2017年CheckMate-040研究公布以来，短短3年已有多个研究取得成功，为晚期肝癌增添了许多有效的药物。本文就2020年肝癌内科治疗的重要进展做一梳理。

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免疫联合治疗成为肝癌治疗新方向

随着近些年免疫检查点抑制剂（ICIs）的火热研发，PD-1/PD-L1单抗在多个癌种中取得突破性进展，然而，在肝癌治疗中，纳武利尤单抗在与索拉非尼的头对头对比中，却未能取得阳性结果，单药ICIs止步于肝癌二线，因此，联合治疗便成为探索新方向。

T+A方案成为新的肝癌一线治疗标准方案IMbrave150是一项阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合(T+A方案)对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究，是2020年最受瞩目的研究之一[1]。研究结果显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR=0.58；P=0.0006），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；P<0.0001）；两组中位PFS为6.8个月 vs 4.3个月；索拉非尼组中位OS为13.2个月；阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到，但患者的12个月生存率已达到67.2%，更是突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。IMbrave150研究取得OS、PFS双终点获益，据此，2020年更新的ESMO、CSCO以及ASCO的肝癌治疗指南中，都将T+A方案推荐作为晚期肝癌的一线治疗方案；2020年5月和2020年10月，美国FDA和中国NMPA也分别批准T+A组合用于HCC一线治疗。

ICIs联合TKI成为发展趋势纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是最早被用于肝癌治疗的免疫检查点抑制剂，可惜单药治疗均未能取得突破性疗效。但研究者并未放弃，转而尝试将PD-1单抗与多靶点TKI类药物联合，获得了令人惊喜的疗效。KEYNOTE-524是一项Ib期单臂多中心研究，探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼（俗称“可乐组合”）的耐受性和安全性。2020年的ASCO会议上公布了完整的研究结果[2]，样本量总共为104例，其中100例被纳入一线分析，4例因既往接受过索拉非尼治疗而被排除，中位随访时间10.6个月。ORR为46％(其中CR达11%，独立影像评估，mRECIST)和36%（独立影像评估，RECIST 1.1），PFS为9.3个月（mRECIST）、8.6个月（RECIST 1.1），OS也达到了22.0个月（20.4- NE）。默沙东和卫材基于该项研究结果向FDA提交了适应症申请，但是2020年7月FDA以2期单臂研究证据不足、一线已有HCC免疫联合方案而未批准该适应症。目前这一组合的Ⅲ期研究（LEAP-002）入组已结束，将在更大样本的患者中观察其有效性和安全性。在2020年1月美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，还报道了一项纳武利尤单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的Ib期研究结果（Study117）。共30例患者入组，CR为 10%，PR为 66.7%，ORR 76.7%，DCR 96.7%；中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。上述研究的成功，使得ICIs与TKI的联合方案成为肝癌一线治疗的研究热点。目前，多个ICIs联合靶向药物一线治疗HCC的临床研究正在紧锣密鼓的开展，如特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）+索拉非尼、帕博利珠单抗+卡博替尼、CS1001(PD-L1单抗)+仑伐替尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，等等，究竟何种组合方案疗效最好、安全性最优，我们拭目以待。双免疫联合时代已开启2020年3月11日，FDA批准纳武利尤单抗1mg/kg加伊匹木单抗3mg/kg可用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。该项批准是基于2019年ASCO会议上公布的CheckMate-040 Ⅰ/Ⅱ期临床研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗队列的结果[3]。研究发现，经过至少28个月的随访，有33%（16/49）的患者对免疫联合治疗有反应。根据RECIST v1.1 标准评估，8%（4/49）达到CR，24%（12/49）为PR；DOR为4.6～30.5个月，其中88%持续至少6个月，56%至少持续12个月，31%至少持续24个月。而在CheckMate 040研究的另一个队列中[4]，则评估了卡博替尼+纳武利尤单抗（Opdivo）联合或不联合伊匹木单抗(Yervoy)治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性。试验结果表明，两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的ORR为19% vs 29%，PR为19% vs 29%，DCR为75% vs 83%，中位DOR为8.3个月 vs NR（未达到），中位PFS为5.4vs 6.8个月，中位OS为21.5个月 vs NR，15个月生存率为64% vs 70%。初步证实三种药物联合使用明显提高了晚期肝癌患者的客观反应率、无进展生存期和总生存期。2020年ASCO还报道了度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合Tremelimumab（CTLA-4抑制剂），即D+T方案用于肝癌二线治疗研究结果（Abstract 4508）。该研究一共入组了332例患者，分为4组，其中T300+D（T 300mg d1，D 1500mg Q4W）组取得了最佳疗效，ORR为22.7%，中位OS为18.7个月，DOR尚未达到。上述研究显示，双免疫联合可显著提高肝癌二线治疗的疗效。目前，该方案已进军一线，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比索拉非尼或仑伐替尼一线治疗肝癌的checkMate-9DW研究，以及D+T对比索拉非尼一线治疗HCC的HIMALAYA研究均正在进行中。

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我国自主研发药物在肝癌治疗中大放异彩

2020年的ASCO会议上，报道了一项多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究(ZGDH3)结果[5]。结果显示，多纳非尼和索拉非尼的中位OS为12.1个月vs 10.3个月（HR 0.831，P= 0.0363)，PFS为3.7个月vs 3.6个月（P= 0.2824)，ORR为4.6% vs 2.7%（P=0.2448)，DCR为30.8% vs 28.7%(P= 0.5532)。多纳非尼较索拉非尼显著改善了OS。另外，一项阿帕替尼二线治疗中国晚期HCC患者的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究（AHELP）的结果也在2020年的ASCO会议进行了口头报告[6]。这项研究共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，分为阿帕替尼组和安慰剂组。结果显示，阿帕替尼组中位OS达到8.7个月，对比安慰剂组的6.8个月显著延长（HR 0.785，P=0.0476)。阿帕替尼组的6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%，显著高于对照组的56.1%和28.9%。在次要终点方面，阿帕替尼组也显示出明显的优势，PFS为4.5个月，高于安慰剂组的1.9个月；ORR分别是10.7%和1.5%，DCR则分别是61.3%和28.8%，均具有显著性差异。在2020年的ESMO大会上，一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的II期研究（RESCUE）结果在壁报专场发表，2020年10月，Clinical Cancer Research在线发布了研究全文[7]。研究共纳入了70例HCC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗，120例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗。结果显示，一线治疗ORR为34.3%，二线为23.8%；一线治疗DCR为77.1%，二线为75.8%；一线mDOR为14.8个月，二线暂未达到；一线PFS为5.7个月，二线为5.5个月；mOS暂未成熟，一、二线治疗的9个月OS率分别为86.7%和79.1%，12个月OS率分别为74.7%和68.2%，18个月OS率分别为58.1%和56.5%。无独有偶，在2020年11月ESMO-Asia会议上，与T+A机制相似的组合信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达组合）一线治疗晚期肝癌的ORIENT-32研究[8]也达到了主要终点。ORIENT-32研究中双达组合组的中位OS值尚未达到，索拉非尼组为10.4个月（HR=0.569），两组的1年生存率分别为62.4%和48.5%；联合治疗组的PFS也显著优于索拉非尼，分别为4.5个月和2.8个月。上述药物均为我国自主研发，并在肝癌的治疗上获得了令人瞩目的疗效，显示出我国在药物研发和临床研究等方面均已与国际接轨。且上述研究中，入选病例均为国内患者，与国际多中心研究结果相比，对国人的针对性更强、治疗指导价值更大。

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新辅助、辅助和转化治疗取得明显进展

在2020年ASCO年会上，多项肝癌新辅助、辅助以及转化治疗的临床研究引人关注。一项纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗对肝癌新辅助治疗的研究（Abstract 4599），入组了30例可切除的肝癌患者，1:1随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。在可评估的27名患者中，病理缓解率为30%（8/27），病理完全缓解率（pCR）19%（5/27，单药2例，联合3例），主要病理缓解率11%（50～99%的坏死，3/27，单药1例，联合2例），研究虽然属于小样本资料，但已初步显示出免疫治疗在新辅助治疗中的价值。在辅助治疗方面，仑伐替尼联合TACE对比单用TACE治疗肝癌术后复发高危患者的研究被关注（Abstract 4580）。研究共有90例患者入选，按1:1分配至Len+TACE组和TACE组。结果显示：Len+TACE组、TACE组的DFS分别为12.0、8.0个月（P=0.0359），初步显示了仑伐替尼联合TACE在肝癌术后辅助治疗上的疗效。目前，已有多项靶向药物用于肝癌辅助治疗方面的研究正在进行中，包括度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、安罗替尼联合TACE等，结果值得期待。在转化治疗方面，一项研究中应用酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、仑伐替尼）和PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗）联合治疗了60例初治不可切除或晚期HCC患者，观察了其降期为可切除肝癌的疗效（abstract e16690）。结果显示，联合治疗后11例（18.3%）患者转为可切除的HCC。其中，9例在2020年1月接受了肝切除术，术前评估PR 55.6%（5/9，RECIST v1.1），SD 33.3%（3/9），PD 11.1%（1/9），获得pCR 55.6%（5/9），结果令人欣喜，提示TKI联合PD-1抑制剂有可能提高肝癌的转化治疗率。

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全身治疗联合局部治疗（TACE）进一步提高了中晚期肝癌的疗效

在我国，约50%的中晚期HCC患者会进行TACE治疗。近年来的研究显示，与单纯介入相比，与TKI或ICIs联合或可能提高疗效。2020年的ASCO年会上，报道了一项应用Y90放射性栓塞联合纳武利尤单抗治疗亚洲晚期肝癌患者的II期研究结果（Abstract 4590）。共有36例可评价病例，ORR为31%(11/36)，Y90靶区内81%的病灶有缩小；DCR为58.3%(21/36)；中位随访16.4个月，中位PFS和OS分别为4.6个月和15.1个月；6个月和12个月的PFS率分别为44.2%和26.1%。提示Y90-RE与纳武利尤单抗具有协同作用。另一项TACE联合安罗替尼的回顾性研究（abstract 186232）共观察了晚期不可切除的HCC患者82例，其中单独TACE组(TA组)46例，TACE联合安罗替尼组(TC组)36例。TC组和TA组的ORR为 77.8% vs 32.6%（P<0.01），两组DCR差异无统计学意义（94.4% vs 82.6%，P=0.17）；两组PFS为7.35个月vs 5.54个月（P=0.035）， TC组的6个月和1年的生存率均显著高于TA组（83.3% vs 56.5%，P=0.016；66.7% vs19.6%，P<0.01）。 2020年ASCO-GI大会上，还报道了一项Nivolumab联合Deb-TACE治疗局部晚期肝癌的研究数据[9]。该研究共入选9例受试者，其中2例持续部分缓解，2例持续疾病稳定,5例患者进展，6个月PFS率为53%，12个月PFS率为40%,12个月OS为71%。免疫联合TACE治疗仍处于探索阶段，已经有多项临床研究正在开展中，包括CheckMate 74W、EMERALD-1、LEAP-012等，研究结果值得期待。

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免疫疗效预测因子研究方兴未艾

2019年，CheckMate459和Keynote240两项Ⅲ期研究未能达到主要终点，使得人们开始对患者不经筛选接受免疫治疗的做法产生了怀疑。那肝癌免疫治疗是否存在疗效预测因子？2020年的ASCO会议上，多项研究就此问题进行了探索。一项韩国学者进行的研究分析了261例接受纳武利尤单抗治疗的晚期肝癌患者中不同病理特征与疗效的关系（Abstract 4584）。研究发现，肝功能较好（Child-Pugh A级）、低肿瘤负荷、低AFP、低PIVKA和低LDH水平、低CRP、低ESR、低嗜中性白细胞与淋巴细胞比（NLR）、高淋巴细胞与单核细胞比（LMR）和低肝内肿瘤负担与更长的OS显著相关。在器官特异性反应率方面，观察了共456个单个病变（肝，n = 249；肺，n =124；淋巴结，n =35；其他如骨软组织，n =48）。结果发现肝内肿瘤反应率最差、为9％，肺25％；淋巴结37％；其他转移15％。在另一项研究（Abstract e16630）中发现，接受纳武利尤单抗治疗时，免疫相关不良反应（irAE）的发生与疗效有正相关。研究共收集了30例接受过纳武利尤单抗治疗的肝癌患者，其中16例出现了irAE。与没有出现irAE的人群相比，出现irAE的患者在RR（25% vs 0%，P=0.05）、DCR（62% vs 35%，P=0.19）、PFS（33周vs16周，HR 0.26，P=0.028）、OS（69周 vs 21周，HR 0.18，P=0.002）等方面均有明显优势。  我国台湾学者的一项研究则发现，通过纵向和个体化检测ctDNA的变化，可预测T+A方案对肝癌的疗效（Abstract 3531）。这项研究选择了48例参加GO30140研究的患者，其中有10例CR、11例PR、12例SD和15例PD。在用药第1周期第1天（C1D1）、第2周期第1天（C2D1）和第4周期第1天（C4D1）分别进行ctDNA检测。研究发现，CR、PR、SD患者中分别有7例（70％）、3例（27％）、1例（9％）基线期ctDNA为阳性、而C4D1时转为阴性，而PD者中无转阴的病例。另外，在C4D1时ctDNA转阴的患者，其PFS也较未转阴者明显延长（未达到 vs 6.5个月，P=0.00029）。研究表明，ctDNA有可能是预测肝癌疗效的一种有前景的生物标志物。


总结

时光飞逝，不知不觉2020年已经接近尾声，尽管在这一年我们的工作和生活都受到了疫情影响，但科学家们在肝癌治疗领域仍然在不断耕耘，并取得了很多令人瞩目的成绩。目前，ICIs已牢牢占据了肝癌治疗中的霸主地位，而联合治疗（包括免疫联合TKI和双免疫联合）已逐渐成为肝癌的标准治疗方案。近年来，我国自主研发了多种抗肿瘤药物，在肝癌的一、二线治疗中取得了令人瞩目的疗效，肝癌研究和治疗水平已与国际接轨，并逐渐走在国际前列。相信随着我国综合国力的不断提高，我们一定能够制造出更多、更好的抗肿瘤药物，为我国的广大患者造福。

参考文献

[1]Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, et al. Atezolizumab Plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.

[2] Andrew X. Zhu,et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol, 2020, 38 (4s) : abstract 4519.

[3] U. S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib. Retrieved 2020-03-11, from https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-pdivo-nivoluab-ye-0

[4]Thomas Yau, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate -040. Abstract and Poster #4012. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4, 2019; Chicago, IL, USA.

[5] Feng Bi, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular

carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. 2020 ASCO Abstract 4506.

[6]Li Q, Qin S, Gu SZ, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. [J]. ASCO 2020 Abstract 4507.

[7]Jianming Xu, Jie Shen, Shanzhi Gu, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma(RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res, 2020 Oct 21; clincanres.2571. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-20-2571. online ahead of print.

[8]Ren Z, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as firstline treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32). ESMO Asia Virtual Congress 2020. LBA2.

[9]J.Harding,et al. Nivolumab (NIVO) and drug eluting bead transarterial chemoembolization (deb-TACE): Preliminary results from a phase I study of patients (pts) with liver limited hepatocellular carcinoma (HCC). 2020 ASCO GI Abstract 525.


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