中国抗癌协会

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江泽飞教授带你看SABCS大会HR+乳腺癌内分泌治疗新进展。

内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）患者独特的治疗方案。过去，人们一直强调内分泌治疗的温和与持续性，但相比于化疗，内分泌治疗的有效率明显较低。而CDK4/6抑制剂的问世，显著提高了内分泌治疗的有效性，无疑改写了HR+乳腺癌的临床指南。

然而，目前已有3种CDK4/6抑制剂问世，同时多种CDK4/6抑制剂联合治疗方案都显示出令人满意的疗效。那么临床实践中，如何选择合适的治疗方案？如何管理CDK4/6抑制剂的不良反应？如何解决CDK4/6抑制剂耐药问题呢？本次“CACA专家带你看SABCS”活动，“医学界”非常荣幸邀请到解放军总医院第五医学中心江泽飞教授为我们解答这些问题。

CDK4/6抑制剂改写HR+乳腺癌临床指南

在CDK4/6抑制剂上市之前，对于晚期乳腺癌患者来说，一般如果没有内脏转移，内分泌治疗是可以选择的，但如果出现了内脏转移，那么化疗就是首选治疗方案。近年来，虽然一系列的真实世界研究发现，即使是内脏转移的患者，内分泌治疗依然有效，但是和化疗的疗效并没有太大的差别。直到CDK4/6抑制剂问世，一系列的研究表明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著改善HR+晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）并延迟开始化疗的时间。

目前，全球共有3款CDK4/6抑制剂获批上市，包括哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利。就以往的大型临床研究数据来看，在联合非甾体类芳香化酶抑制剂用于HR+晚期乳腺癌一线治疗时，不同类型的CDK4/6抑制剂的差异并不明显。而联合氟维司群用于二线治疗时，阿贝西利在MONARCH 2研究中的客观缓解率（ORR）高达48.1%，明显高于另外两种药物。

而monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性HR+的高危早期乳腺癌患者。结果显示，阿贝西利相比于单独的标准辅助内分泌治疗，将患者复发风险降低了25%。这一研究首次证明了CDK4/6抑制剂在早期HR+高危乳腺癌患者中的价值。同样地，monarchE plus研究进一步在中国人群中证验证了阿贝西利联合氟维司群或芳香化酶抑制剂的安全性和有效性。

此外，上述三种CDK4/6抑制剂的出现虽然显著改善了HR+乳腺癌患者的生存，但是仍旧有很多问题需要解决。首先就是目前患者到底是一线还是二线使用CDK4/6抑制剂尚不明确。其次，有少数不太具有侵袭性的患者，CDK4/6抑制剂联合治疗的获益并不明显，且目前尚无有效生物标志物来识别。

江泽飞教授谈CDK4/6联合内分泌治疗注意事项

目前，对于CDK4/6抑制剂的毒性管理，临床上关注度非常高。因为，一个好的治疗方式只有患者能够耐受，才能长期坚持服用，产生长久的获益。

在不良反应方面，目前与CDK4/6抑制剂相关的肝脏毒性以及血液系统毒性如中性粒细胞减少等，在三种药物中都很常见。不过哌柏西利的骨髓抑制相对更严重，阿贝西利的腹泻不良反应相对更常见，而瑞博西利的肝脏毒性相对更明显。

对此，江泽飞教授也表示：

“CDK4/6抑制剂由于都是通过细胞周期阻滞发挥作用，因此在不良反应上会有一些共性。同时，不同CDK4/6抑制剂在使用时的不良反应也会有一定的差异。我们需要做好不良反应的管理，针对患者的症状进行治疗。只有毒性管理好了患者才能继续使用，这对于CDK4/6抑制剂的临床应用是非常重要的。”

至于内分泌治疗的耐药性，以往HR+乳腺癌内分泌治疗主要依靠单一药物，选择那些发展相对缓慢温和的病人，以期能长期获益。尽快，这种情况下疾病不一定缓解，但还是希望能控制住病情。因此，以前人们认为，只要疾病不发展，都相当于是获益的。但事实上，任何一个药物治疗到一定的阶段都会产生耐药性。

这种耐药性既可以表现为对整个内分泌治疗的耐药，也可以表现为对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等单个药物的耐药。同时，这种耐药可以发生在初始治疗时，即原发性耐药，也可以发生在治疗后，也就是继发性耐药。

而CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合，就是一种很好的克服内分泌耐药的方案。事实上，用克服耐药来形容CDK4/6抑制剂与内分泌的联合是更好的，因为如果当患者正在对内分泌治疗全面耐药之后，仅仅通过一个靶点或靶向药物去逆转耐药是很困难的。

因此，对于目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案选择，江泽飞教授表示：

“对于他莫昔芬耐药的患者，可以选择芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂；而芳香化酶抑制剂耐药后，还可以选择氟维司群与CDK4/6抑制剂联合。但我们不一定非要等到芳香化酶抑制剂耐药后再去与CDK4/6抑制剂联合。MONARCH plus研究也表明，对于他莫昔芬耐药的患者，直接用芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂可以产生长时间的疾病控制。而对于芳香化酶抑制剂耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂也能产生很好的获益。”

▎总的来说：

目前CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌患者中已经取得了良好的效果。未来，对于早期HR+乳腺癌患者，尤其是对于新辅助治疗或辅助治疗不敏感的患者，CDK4/6抑制剂需要更进一步的探索。但monarchE系列研究已经创造了良好的开端，相信未来可以让更多的患者能在早期阶段用上，进一步降低复发风险。