中国抗癌协会

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10-15%左右，而我国为21.4%左右[1][2]。最常见的PTCLs亚型为外周T细胞淋巴瘤非特指型PTCL-NOS、血管免疫母性T细胞淋巴瘤AITL和ALK+或ALK-系统性间变性大T细胞淋巴瘤sALCL[3]。PTCL-NOS在欧洲和北美最常见, 而中国更常见的是NKTCL[4][2]。

长久以来，这些亚型的治疗通常采用相似的含蒽环类的一线联合化疗方案，即CHOP或CHOP样方案[5]。然而，含蒽环类药物的治疗方案完全缓解率（CR）、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）较低。即使是预后较好的ALK+sALCL，高龄（>40岁）和不良预后因素（IPI≥2）患者的5年OS<50%[4]。

初治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗现状及突破

2020年欧洲血液学年会EHA上一篇口头报告，汇报了北欧淋巴瘤流行病学小组：251例局限性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者经CHOP(或CHOP样)治疗的预后分析。局限性PTCL患者CHOP治疗以6-8个周期为主，除ALCL，ALK+阳性患者预后较好外，其余亚型使用传统CHOP化疗时的OS和PFS较十年前并未有太大改善[6]。德国一项前瞻性NHL研究对比了CHOEP和CHOP方案，结果表明CHOEP显著改善ALK+ ALCL患者的3年EFS，但对其他亚型患者无显著获益[7]。这些都表明PTCL患者中仍存在较高的尚未满足的治疗需求。

系统性间变性大细胞淋巴瘤中普遍存在CD30表达，并且CD30表达是其特异性表现。在非系统性间变性大细胞淋巴瘤亚型中，CD30的表达情况存在差异，估计范围不等，外周T细胞淋巴瘤非特指型中大约为 58%~64%，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中为43%~63%，成人T细胞白血病/淋巴瘤中为55%，肠病相关T细胞淋巴瘤中为0~100%[8][9]。

维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联物，由一种抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶切割型连接键与一种微管破坏剂（单甲基澳瑞他汀E）偶联而成。ECHELON-2是一项双盲、双模拟、随机、安慰剂对照、活性药物比较的Ⅲ期研究。旨在比较维布妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（A+CHP）方案与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案用于治疗初治CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的疗效和安全性。总共纳入来自17个国家的452名患者，随机分为A+CHP组（n=226）和CHOP组（n=226）。中位随访36.2个月后，与CHOP相比，A+CHP显著改善了中位PFS（48.2 vs 20.8个月；HR 0.71 [95% CI 0.54-0.93]；p=0.0110），与CHOP组相比，A+CHP组发生PFS事件的风险降低了29%。对于CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者而言，使用A+CHP进行一线治疗优于 CHOP，可以显著改善无进展生存期和总生存期，并且具有可控的安全性特征[10]。

复发/难治性PTCL患者的治疗

外周T细胞淋巴瘤由于其侵袭性非常高，患者很容易进入到复发难治阶段，除ALCL ALK +外，各PTCL亚型难治/复发患者的结果没有差异，存活率都很低[11]。随着靶向、分子、细胞治疗的不断开展，带给了临床更多的治疗选择。

维布妥昔单抗

一项二期临床研究评估维布妥昔单抗治疗复发难治性系统性ALCL的长期治疗效果，总体患者的预估5年OS为60%、中位OS未达到，预估5年PFS为39%，中位PFS为20个月[12]。法国一项前瞻性、观察性研究最终分析(ODICE研究)，评估了霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者常规诊疗中接受BV治疗情况，其中BV治疗不同PTCL亚型的中位周期数为4-7线，ORR为37%~71%，中位PFS为3.6~8.4个月[13]。

ALCANZA是一项国际性的、开放标签的、随机的3期临床试验，旨在比较维布妥昔单抗与医生选择的标准治疗（PC）——甲氨蝶呤或贝沙罗汀，对曾接受过治疗的MF或pcALCL的疗效。研究结果显示在中位随访时间为22.9个月中，维布妥昔单抗疗效优于PC。显著改善持续至少4个月的客观缓解率（ORR4）（56% vs 13%；P＜0.0001），显著提高CR率（16% vs 2%）,显著延长PFS（中位16.7个月vs 3.5个月；HR=0.270，95% CI: 0.169-0.430）[14]。

Tipifarnib

AITL和PTCL患者分别有50%和35% CXCL12:CXCR4高表达，这类患者接受标准护理治疗预后较差，Tipifarnib是一种法尼基转移酶FT抑制剂，可以下调CXCL12表达。一项2期、多中心、单臂、开放标签研究，分为两个阶段，旨在评估Tipifarnib 治疗AITL患者中的疗效、安全性和生物标志物。研究共分析了26名AITL患者，20名患者接受了疗效评估，5名CR，5名PR，ORR为50%(PPS分析)，临床获益率为65%(PPS分析)[15]。

ALK激酶抑制剂

2020EHA上发表了一项中国研究，旨在评估ALK抑制剂(克唑替尼/阿来替尼/色瑞替尼)±长春花碱VBL治疗儿童R/R ALK+ALCL的有效性和安全性。ALK抑制剂单药治疗(n=6)：ORR为83.3%，均为CR，CR平均持续时间为6.9(0-17)个月。ALK抑制剂+VBL(n=13)：ORR为100%，均为CR ，CR平均持续时间为13.3(3-23)个月，显示了良好的有效性[16]。

HDACi抑制剂

目前批准上市用于治疗PTCL的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）有罗米地辛、西达本胺、伏立诺他、贝利司他。在一项关键2期临床研究中，罗米地辛治疗复发难治PTCL患者，ORR为25%，CR15%[17]；在贝利司他的2期研究中，治疗复发难治PTCL的ORR 26%，CR 11%[18]；西达本胺相对于其他药物生存获益更优，中位OS可以达到21.4个月[19]。此外，除了单药用法，还可以考虑联合用药，可很大程度提高患者的生存，比如罗米地辛联合普拉曲沙，ORR可以达到71%，罗米地辛联合5-氮杂胞苷，ORR可以达到73%，带给了临床新的用药选择方案[20]。

移植选择

PTCL患者在一线治疗缓解后是否选择移植？自体移植还是异基因移植？ALK阳性ALCL高危国际预后指数(IPI )患者及其它类型有条件患者，可在一线治疗缓解后接受大剂量化疗联合ASCT巩固，但目前⽆前瞻性大样本量研究证实该结论。部分PTCL(如肝脾T细胞淋巴瘤)预后极差，可以选择一线异基因造血干细胞移植(allo-SCT)巩固，但也缺乏大样本量研究数据支持[3]。

一项瑞典研究统计了2000年-2009年共755例患者，其中移植组对比未移植组，5年PFS 41% vs 20%，5年OS 48% vs 26%[21]，这项研究是迄今为止报道的真实世界中最大的PTCL研究，它提供了在注册临床试验范围之外的PTCL结果的重要信息，给临床一定的参考。

PTCL患者移植后是否需要巩固治疗，也是目前争议比较大的议题，一项多中心II期试验，评估在新诊断为CD30表达PTCL的患者中，在BV- CHP中添加依托泊苷后接受自体干细胞移植，并接受 BV巩固治疗的安全性和有效性。共入组28例患者，ORR 95%，CR 90%[22]，目前研究仍在进行中，我们可以期待长期的生存数据产生。

参考文献：

[1] James O. Armitage . Am J Hematol. 2017;92:706–715.

[2] 李小秋等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002 例分析.诊断学理论与实际.2012;11(2):111-115

[3] 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2019版

[4] Vose ,et al.Journal of Clinical Oncology. 2008;26(25):4124-4130

[5] Horwitz S et al. Lancet Oncol 2019;393:229–240

[6] Al-Mashhadi AL，et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Oral S235

[7] Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418-3425

[8] Bossard C, Dobay MP, Parrens M, et al. Immunohistochemistry as a valuable tool to assess CD30 expression in peripheral T-cell lymphomas: high correlation with mRNA levels. Blood 2014;124(19): 2983–6.

[9] Sabattini E, Pizzi M, Tabanelli V, et al. CD30 expression in peripheral T-cell lymphomas. Haematologica 2013; 98(8): e81–2.

[10] J.M. Connors etc. Lancet 2019；393：229-40

[11] Bellei M, et al. Haematologica. 2018;103:1191-1197

[12] Pro B, et al. Blood 2017;130(25);2709–17

[13] Sibon D. et al.European Hematology Association 25th Virtual.2020. Poster EP1153

[14] S.M. Horwitz et al. 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Abstract #232

[15] Witzig T，et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Poster EP1204.

[16] Zhang WQ，et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Poster EP1205

[17] Coiffier B, et al. J Clin Oncol 2012;30:631–6; 2. Coiffier B, et al. J Hematol Oncol 2014;7:11

[18] O’Connor OA, et al. J Clin Oncol 2015;33:2492–9

[19] Yuan-Kai, et al. Annals of Oncology (2015): 26(8):1766-71

[20] O'Connor OA, et al. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2019, June 2019. Abstract # 7565

[21] Fredrik Ellin, et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood. 2014 Sep 4;124(10):1570-7

[22] Herrera et al, ASH 2019 abst 4023