任立伟 | 从"免疫荒漠"到"保人成功"：观CACA前沿播第64期有感
中国整合医学发展战略研究院 任立伟
今晚看了中国抗癌协会"前沿播"第64期，解读的是7月31日在线发表于Science杂志上的一项中国原创研究，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆团队联合华大研究院完成，沈琳、董琼珠主持，线上观看七百多万人次。
研究取小鼠肝癌肺转移模型的 9 个连续时间点，从 15 分钟到 35 天，把整个肺做成单细胞加空间多组学图谱。转移定植被分成四个阶段，肿瘤细胞和微环境的转录组都在波动，不是线性推进。前两个阶段中性粒细胞、NK 细胞和巨噬细胞先后进场，绝大多数肿瘤细胞在这里被清除。极少数活下来的进入第三阶段，高表达 PHGDH，增殖、死亡、免疫反应和趋化因子通路一起下调，周围几乎没有免疫细胞，成了免疫荒漠。机制上，PHGDH 是丝氨酸合成的限速酶，它使SAM增多、H3K27me3修饰升高，把趋化因子和它的转录因子一起沉默。到第四阶段肿瘤重新扩增，而在此之前，肿瘤细胞主动表达的CX3CL1已经把 CX3CR1 阳性间质巨噬细胞招进来，这类细胞再招Treg、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞，把 CD8 T 细胞挡在外面，并给休眠细胞提供IGF生长信号。谱系追踪显示，最终形成转移的细胞几乎都经过 PHGDH 高表达这一步，说明这是被微环境教育出来的瞬时状态，不是克隆选择。人的淋巴结微转移标本也见到同样现象；敲除 PHGDH 只在免疫健全小鼠里抑制转移，在免疫缺陷小鼠里无效，也不影响原发瘤生长和入血 CTC 数量。
樊院士最后二十分钟的总结把转移拆成五步：从母体细胞脱落叫众叛亲离，细胞连接和钙起主要作用；接着披荆斩棘，靠金属蛋白酶打开基质；再远走他乡，进入血管和淋巴管，细胞骨架起作用；然后安家落户，不同肿瘤归巢的器官不同；最后生儿育女，长成转移灶。他说这五步里任何一个分子出问题，转移都形不成，所以肿瘤的生长、转移和复发绝不是某一个分子能启动、能催生的。他把整个过程的把关者说成自然力的监控，还特意纠正，不能只说免疫力，应该是自然力。这正好接上今晚那篇论文：第三阶段那一点点细胞能活下来，是因为它自己把趋化因子关掉了，免疫监视看不见它；第四阶段它敢重新扩增，是因为微环境先松动了。
他还讲肿瘤有两层封锁，药和免疫细胞都进不去；更要紧的是人体自己出了问题，一是自然力懒政、躺平，二是本该保护身体的免疫细胞反过来变成帮凶。所以他的落点是，早期一定要杀，中晚期和切净之后要以保人为主。他特意提醒，肿瘤切掉以后负荷跟正常人差不多，剩下的多是休眠细胞，这个时候再上所谓的预防性放化疗，反而可能把这些细胞唤醒。他说得很直白，我们不是抗癌成功，我们是保人成功了。《合之术（2）》里写"肿瘤切除，微境不管"，也写"带病生存，保人求安"；《合之术（4）》以"以智御形，求和终战；生命艺术，唯此大安"收卷。今晚这场报告给这几句赋文配上了实验证据，论文自己的结论也是干预时机与干预靶点同样重要。