中国抗癌协会

      对于“复杂、难搞”的老年AML，瑞金医院血液科如何管理？

      全国第八届血液肿瘤大会于2020年10月16日-10月18日顺利举行，与会专家们百花齐放、百家争鸣，为大家带来一场学术盛宴。

      在2020年10月17日的髓系肿瘤专场中，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任李军民教授以“老年AML治疗规范及瑞金探索”为主题进行演讲，本文综合整理李军民教授的演讲内容，供读者学习探讨。

面临艰巨挑战，老年AML治疗如何优化？

      急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是起源于髓系造血干/祖细胞血液系统恶性疾病，主要以骨髓和外周血中原始细胞及幼稚细胞异常增生为特征，临床表现为贫血、出血、感染、发热、脏器浸润、代谢异常等，起病急、病情重，治疗不及时甚至可危及生命。

      尽管随着医学发展，AML靶向药物应用逐渐增多，但目前单纯依靠靶向药物仍不能完全替代化疗。与此同时，与年轻AML患者相比，老年患者的治疗面临着更大的挑战——其化疗接受度低、疗效差、治疗相关风险死亡率高。

      2019年美国血液学会（ASH）年会上，研究人员对老年初治AML患者提出建议：

      1、对于能耐受治疗的患者，应进行治疗

      2、对于能耐受强化治疗的患者，应进行强化治疗

      3、对治疗有效的患者，应予以缓解后治疗

      4、不适宜强化治疗的患者，推荐去甲基化药物（HMA）单药或小剂量阿糖胞苷（AraC）单药治疗，有适合的靶向治疗可联合靶向药物进行治疗

      5、降低强度治疗获得治疗反应的患者，应持续维持治疗而并非停药

      6、终末期姑息治疗患者，推荐接受红细胞输注，而不推荐血小板输注

      研究指出，在老年AML患者治疗前，应对其进行综合危险分层，通过量表评估来指导治疗，应用综合多维度的评估指导治疗是目前的国际共识，但现阶段针对老年AML患者各维度评估表种类繁多，国际尚无公认最优选择。在国内，我们建议临床医生根据患者实际病情决定终末期姑息治疗患者治疗方案。

评估体系纷繁复杂，哪种选择更适合中国？

      由于现有综合评估体系都存在一定局限性，结合我国国情以及我国老年AML的评估和治疗，上海交通大学医学院附属瑞金医院通过五维度综合量表构建了老年AML评估app。

图1 瑞金医院老年AML患者的评估

      上海交通大学医学院附属瑞金医院研发的APP和传统评估综合量表相比优势在于：

      1、提高了评估效率（将老年AML患者的评估时间由40分钟缩短至8分钟）

      2、建立了大数据库及真实世界研究（提供电子化记录原发病特征及治疗随访情况的平台）

      3、优化了评估体系（利用app平台的补充评估量表及治疗随访数据，鉴别影响预后的指标，建立更精细的评估系统）

      为了能够确保精准评估体系，上海交通大学医学院附属瑞金医院开展了全国多中心临床研究（约15%的患者在评估app中评估两次及以上），从2018年覆盖的25家医院扩展到现今的38家医院，收录患者达到了192例。

图2 APP评估结果（蓝色：UNFIT组；橙色：FIT组；灰色：FRAIL组）

      APP评估结果显示，可以耐受标准化疗的患者（FIT患者组）占52.84%，无法耐受或不愿意接受标准化疗的患者（UNFIT患者组）占5.18%，FRAIL组占41.98%。由于现有量表存在一定局限性，对UNFIT组患者识别度较低，结合本中心FIT组标准化疗结果导致UNFIT与FRAIL组鉴别度弱。

      对此，研究人员提出了弥补措施：对影响评估结果的可逆因素进行纠正后再评估，详细评估记录在APP中补充量表，后期回顾从而优化体系。另外，研究人员提出可通过纠正可逆的阻碍评估因素，包括控制感染、纠正贫血、加强评估过程中的医患沟通等。部分UNFIT患者可于初治后再次评估，若一般情况改善则评为FIT组，可使用FIT组方案来完成后续治疗，从而优化评估效果。

瑞金医院实施老年AML全流程治疗管理

      众所周知，化疗通常分为三个阶段包括：诱导缓解期、巩固治疗期和维持治疗期。根据不同时期，上海交通大学医学院附属瑞金医院利用这一app评估体系进行了全流程的治疗管理。

▍诱导缓解期

      研究人员对于临床疑似新发的AML老年患者进行老年人健康综合评估（CGA）并筛选入组，对入组人选以去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷（IA方案）进行诱导治疗：

      1.使用去甲氧柔红霉素（IDA）6mg/㎡三天，监测第5天外周血白血病细胞的清除率（D5-PBCR），若化疗敏感D5-PBCR（-）则停止诱导；

      2.若化疗不敏感，则再加用两天IDA 10mg/㎡。

      研究发现，在诱导阶段达到D5-PBCR（-）患者的CR率为73.3%；D5-PBCR（+）并追加IDA的患者完全缓解（CR）率达68%；D5-PBCR（+）未追加IDA的患者的CR率仅有25%。

      研究人员表示，通过对D5-PBCR的监测可早期预测患者对化疗的敏感性，超过一半的患者获得CR，但药物使用剂量比标准剂量减少了一半。

表1 FIT组常规治疗效果

▍巩固治疗期

      在巩固治疗阶段，国际上没有明确的化疗方案，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南表示经过诱导治疗后获得CR的患者及强化诱导失败的患者均应进行维持治疗，推荐去甲基化药物单药或联合用于维持治疗以实现对疾病的持久控制。上海交通大学医学院附属瑞金医院针对巩固治疗阶段的老年AML患者进行了一项关于化疗联合微移植治疗的研究探索，研究人员将受试者分为A、B两组：

      A组：患者使用地西他滨15mg/㎡共5天+阿糖胞苷1g/㎡q12h共四次，进行预处理，随后进行微移植-脐血输注。

      B组：患者仅用阿糖胞苷1g/㎡q12h共四次。

      研究人员对两组患者疗效评估结果显示，A组患者的无病生存（LFS）率达60%，总生存（OS）率达68%，B组患者的LFS为37.5%，OS为45.8%，结论：输注脐血后的AML患者造血功能的恢复、免疫调节能力明显增强，生存期也得到了明显提高。

图3 脐血输注前后单细胞测序，免疫调节的变化

▍维持治疗期

      由于目前AML患者的维持治疗方案仍存在诸多不足，有研究人员针对AML患者的维持治疗，使用LDAC、白细胞介素-2、雄激素类似物以及地西他滨等药物进行了不同的探索，但仍未明确疗效，需进一步验证。

      为了减少潜在复发风险、延长生存期，上海交通大学医学院附属瑞金医院设计FIT组的维持治疗方案为：阿扎胞苷50mg/㎡x5d+维甲酸20mg bid x14d进行维持治疗持续12个周期或直至疾病进展。截至目前治疗效果数据还需进一步完善。

      上海交通大学医学院附属瑞金医院FIT组老年AML患者的总体治疗方案为：经优化的IA方案诱导后达完全缓解，进行2个疗程的地西他滨15mg/㎡+阿糖胞苷1g/㎡+脐血输注的巩固治疗，再用阿扎胞苷50mg/㎡x5d+维甲酸20mg bidx14d进行维持治疗12个周期或直至疾病进展。

总结

      在AML患者中，老年患者是一个不可忽视的群体，但由于各方面因素的影响，最佳治疗方案始终未能统一。传统的标准化疗虽然的确能够提高老年患者整体的治疗效果，但对于75岁及以上或一般情况较差的患者，仍存在风险大于收益的可能，因此，CGA具有一定必要性和研究价值。目前除标准化疗外的大多数治疗选择，都是在降低治疗强度的基础上，以减少治疗相关死亡率，达到疾病控制的目的。我们相信，随着研究不断深入，这些新的治疗策略将为老年AML患者的治疗带来曙光和希望！

专家简介

李军民  教授

      现任上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任、主任医师、博士生导师，兼任中国医师协会血液科医师分会副会长，上海医学会血液学分会主任委员，上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员。带领的团队今年来取得了一系列创新性研究成果，在国际、国内重要学术刊物和国内外重要会议上发表论文60余篇，在国内外有较高的学术影响力。并承担了包括国家“973”子课题、国家“863”子课题、卫生部行业专项、科技部重大专项、国家教委骨干教师项目、国家自然科学基金面上项目、上海市科委重大项目研究项目、上海市卫计委研究项目等在内的多项课题。李军民以第一完成人或主要参与者身份获得上海科技进步三等奖、教育部科技成果二等奖和上海医学科技一等奖等奖项共6项，主编和参编著作5部。