中国抗癌协会

以TFR为目标的CML治疗该如何开展？

2020年10月16日-10月18日，全国第八届血液肿瘤年会于江苏南京顺利召开。本次大会上，北京大学人民医院白血病资深专家江浩教授，围绕“CML的治疗进展”主题展开专题演讲。本文综合整理本次江浩教授演讲内容，以飨读者。

慢性髓细胞白血病（CML）是我国慢性白血病的主要病种，约占慢性白血病的70%。自酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，CML患者疾病进展的风险大大降低。2020年，欧洲白血病网（ELN）提出了CML的治疗新目标：无治疗缓解（TFR），即无需终身治疗的正常生存与高质量生活。

概念先晰

●●●主要分子学反应（MMR）：

BCR-ABL水平较标准基线下降≥3 log。

●●●深层分子学反应（DMR）：

CML患者低于MMR水平时的白血病负荷,一般指BCR-ABL水平较标准基线下降≥4 log，包括MR4，MR4.5，MR5。持久稳定的深层分子学反应是追求TFR的必备条件。

●●●MR4.5：

指当ABL>32000时，BCR-ABL<0.0032%或cDNA中不能检测到白血病。是一个新的预示CML长期生存的分子学指标，一般认为CML患者获得MR4.5超过24个月, TKI用药大于8年，强烈建议尝试TFR。

以TFR为目标的TKI治疗

▍ TKI一线治疗：

使用标准TKI 大于5年且MR4.5（DMR）持续2年，获得TFR的患者约为15%-25%。TFR对CML患者成为可能得到血液学专家的公认。获得成功TFR在总体CML人群还有很大的提升空间。DMR是TFR的前提，为了提升整体DMR率及TFR率，一项来自法国的研究尝试达沙替尼（二代TKI）联合聚乙二醇修饰的α-干扰素（PEG-IFN）治疗新发CML（图1）。

结果发现，联合用药实现了更早及更持续的DMR状态，为这些患者带来了更多的早期停药可能。

图1 达沙替尼联合干扰素治疗CML临床试验设计

在药物安全性方面，TKI的不良反应多在使用早期，为了更好地评估干扰素的疗效及安全性，患者使用TKI的第4个月开始联合干扰素进行治疗，直至第24个月。在五年随访中， 61%的患者出现中性粒细胞减少， 8例患者出现2级免疫系统疾病，5例患者出现胃肠副反应；4例患者报告胸腔积液；但无4级不良反应发生。研究结果提示，达沙替尼联合PEG-干扰素作为CML一线治疗具有良好的安全性（表1）。

表1 达沙替尼联合PEG-干扰素治疗CML的副作用统计

▍TKI二代早期转换研究：

早期分子学反应（EMR）是DMR的预测指标，并可改善CML患者生存率。一项全球多中心（包括中国）临床试验证明，经伊马替尼（一代TKI）治疗3个月后未获EMR的CML患者转换为达沙替尼治疗比继续使用伊马替尼可更快实现DMR，为患者提供更高的缓解率。

图2 达沙替尼早期转换伊马替尼治疗CML临床试验设计

然而，值得注意的是，达沙替尼比伊马替尼不良反应发生率更高（如胸腔积液发生率为伊马替尼的2倍），更多患者因药物毒性停药。但总体上来说，达沙替尼为更多患者提供TFR可能。

▍新型靶向药物：

目前来说，对于经一代或二代TKI治疗后耐药或不耐受CML，新型三代TKI也是一个重要研究方向。

新型三代TKI，Asciminib（ABL001），治疗既往TKI耐药或不耐受CML（n=48）总体剂量MR4.5达55.6%，显示出令人鼓舞的临床活性，对于未达到最佳治疗结局并停用TKI的患者值得进一步研究（表2）。

新型三代TKI，普那替尼显示出明显的剂量依赖性疗效及不良反应发生率，低剂量普纳替尼可以维持疗效,同时降低了特定不良事件的发生率，该策略可能是既往TKI不耐受患者的一种替代方案,但需要进一步的前瞻性研究来评估长期获益。

表2 Asciminib治疗CML累积分子反应率

江浩教授强调，未来CML治疗的研究方向可能尝试保证疗效的前提下，采用减量二代TKI靶向药物以提高安全性，从而达到足够用药时间并改善患者生活质量。

获TFR的CML患者---TKI停药研究进展

图3 瑞典TKI临床试验内外停药研究设计

TKI停药在CML治疗的临床研究中已经实现，但在临床研究之外TKI治疗停药仍然较少。对进入TFR的临床研究及真实世界的患者进行停药追踪发现，瑞典真实世界停用TKI治疗的患者在22个月内保持TFR率（61%）高于临床研究患者（49%），这可能与真实世界患者在停药前治疗时间更长或使用二代TKI更频繁相关。

图4 TKI停药后TFR比例

▍单中心数据分享

北京大学人民医院的单中心数据研究纳入了49例已进入TFR（获得MR4.5超过24个月）的CML患者，总体TFR率59.6%。监测患者BCR-ABL 1低水平阳性两次后给予服用IFN-α，对患者进行两年随访发现，服用TKI停药后应用IFN-a的12例患者两年总体TFR（70.7%）高于未应用IFN-a 10例者（约为15%）。

本研究已被TAH接收，这意味着，中国CML患者获得持续DMR后停药安全、可行，结果与国际报道基本一致，TKI停药后给予IFN-a干预安全、可行，有望成为进一步提高TFR的方法之一。

图5 TKI停药后总体TFR

总结：

★ 以TFR为目标的CML-TKI治疗研究：

TKI联合/序贯治疗结果显示，达沙替尼联合方案或伊马替尼治疗早期转换达沙替尼可更快让患者实现DMR ;

二代TKI低剂量治疗可以维持疗效同时提高安全性，从而改善患者生活质量。

★ CML-TKI停药/TRF研究进展：

真实世界中同样可实现TFR，结果与临床研究结果相似，相比1G-TKI治疗，2GI治疗有利于更早实现TFR ;

在TKI停药后，IFN-α干预有助于进一步提高TFR。

专家简介

江浩教授

主任医师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科学科助理、海淀院区白血病病区主任

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤专业学组委员

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员

中国老年医学会血液学分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系肿瘤组副组长

国家突发卫生公共事件应急专家

北京市药品不良反应专家

中华医学会医疗鉴定专家

北京医学会医疗技术准入评价专家

北京市劳动能力鉴定专家

研究方向：血液系统恶性肿瘤，急慢性白血病的化疗、靶向治疗及免疫治疗

主持科技部重点研发计划项目、首都特色专项基金等国家、省部级项目

以第一作者或者通讯作者在Br J Haematol，Bone Marrow Transplant，Leukemia Res等发表论著40余篇