中国抗癌协会

人类肠道寄生的微生物细胞数量大致相当于整个人体细胞的数量，其中包含约1000余种已知细菌的3x1013个细菌细胞，以结肠中细菌数量最多。

人类体内的微生物群是由数万亿个细胞或非细胞活体组成，包括细菌、病毒和真菌，其中以存在于肠道中的微生物种群为最大，因此，肠道微生物群尤其是肠道菌群已被广泛研究。人类肠道寄生的微生物细胞数量大致相当于整个人体细胞的数量，其中包含约1000余种已知细菌的3x1013个细菌细胞，以结肠中细菌数量最多。人类不同个体肠道中的细菌数量差异很大且十分广泛，每个体内肠道菌群具有相对的时间稳定性。由于遗传因素（从母亲产道、皮肤、口腔、乳汁而来的微生物)、环境因素(环境抗生素暴露或肠道感染等)、生活方式(饮食方式、生活压力等）、抗生素应用和抗肿瘤治疗等多种因素的影响，肿瘤患者体内的肠道菌群平衡随时可能发生改变，涉及到肿瘤疾病的发生发展、肿瘤患者的能量营养素代谢状态、抗肿瘤药物治疗和放射治疗的疗效及毒副反应等。

——肿瘤发生发展的驱动因素（一）

二、肠道菌群对免疫检测点抑制剂（ICI）治疗的影响

在2007年J. Clin. Investig和2013年 Science杂志上发表的两篇研究论文，讲述了显示了肠道微生物群对免疫治疗效果的重要作用，突出了细菌和宿主免疫反应的抗肿瘤活性之间复杂的相互作用。两项研究均为动物模型的实验研究，均发现抗生素可以诱导的免疫治疗反应失败，归咎于因肠道微生物群负荷减少，致促炎性细胞因子生成和肿瘤组织中的单核细胞减少。最近，学者们针对免疫检查点抑制剂疗法的影响功效和毒性与肠道微生物群之间的联系进行大量研究发现，远端淋巴细胞和髓样细胞是肠道微生物群发挥调节作用的中心。

关于细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)抑制剂在肉瘤、黑色素瘤和结肠癌等小鼠模型的研究发现，抗生素治疗小鼠不能对CTLA-4抑制剂抗体产生反应，研究发现了多形拟杆菌、脆弱拟杆菌和洋葱伯克霍尔德氏菌与抗CTLA-4的有效反应相关联，且副作用较少。临床研究也证实，抗CTLA-4的毒性会受到肠道细菌组成的影响。

对抗程序性死亡配体1 (PD-L1)的反应同样依赖肠道菌群组成，特别是双歧杆菌属，即双歧杆菌属增加PD-L1抗体的反应性。肠道菌群通过增加干扰素-γ来提升PD-L1抗体治疗时肿瘤组织中的CD8+T细胞，进而使小鼠在给药恢复了效力。微生物群落组成可以预测对反程序性细胞死亡1有反应和无反应的患者的状态(PD-1) /PD-L1治疗实体上皮肿瘤，黑色素瘤患者肠道微生物组中的粪肠球菌物种的富集而多形拟杆菌、大肠埃希菌和大肠埃希氏菌为富含无应答者。初步实验动物粪便菌群移植(FMT)显示，可以提升ICI的应答率，与肿瘤组织内成熟树突状细胞数量、干扰素-γ水平、抗肿瘤T细胞CD8+和/或CD4+的水平升高有关。研究发现，与未接受治疗的患者相比，在ICI的前30天使用抗生素治疗患者的无进展生存期较短。

对肠道微生物组成的调控可能成为肿瘤免疫疗法的重要组成部分，2019年9月，英国帝国理工学院研究团队发现，近200名接受ICI免疫治疗肿瘤患者中，患者若近期使用过抗生素，其免疫治疗的效果将显著下降。源自抗生素破坏了肠道菌群的平衡，又反过来影响了免疫系统功能。今年初 《科学》 杂志连续发表了关于肿瘤免疫治疗与肠道微生物群的三项研究文献。法国的Guido Kroemer 教授与 Laurence Zitvogel 教授的团队发现，当患者使用抗生素后，抗 PD- 1 疗法的效果就变得很差。通过对肺癌和肾癌患者的取样分析，研究人员们发现那些无法从免疫疗法中受益的患者，体内缺乏名为Akkermansia muciniphila 的细菌。随后，研究者利用粪便移植的方法在小鼠身上做实验证明了这种细菌的益处，从而清楚地支持了肠道微生物群对于抗 PD- 1 免疫疗法的重要性。MD 安德森癌症中心 J. A. Wargo 教授团队分析了 112 名接受抗 PD- 1 免疫疗法患者的口腔与肠道微生物群发现，对免疫疗法“有应答反应”的患者，其菌群组成和多样性均与“无应答反应”的患者有显著不同。“有应答反应”的患者体内Ruminococcaceae 家族的细菌丰度更高，体内的合成代谢通路也更为丰富，系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强。在转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前，芝加哥大学 Thomas F. Gajewski 教授团队检查其粪便样本，并用分子生物学技术对特定菌类进行了分析发现，“有应答反应”的患者体内， Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及 Enterococcus faecium 更丰富，荷瘤小鼠接受这些细菌后免疫治疗肿瘤控制更好、T 细胞反应更强。β-内酰胺类药物、粘菌素或广谱抗生素与 ICI 抗肿瘤免疫治疗效果下降之间存在因果关系。抗生素通过改变肠道微生物群组成、α-多样性、上皮细胞功能和局部免疫系统之间的平衡，严重损害了肠道屏障的稳态。α-多样性包括微生物群落的结构，其特点是分类群的数量或这些群落的相对丰度，或两者兼而有之。

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