中国抗癌协会
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随着ALK基因的发现，ALK抑制剂的诞生，ALK阳性NSCLC获得了更好的治疗！如今ALK-TKI已经进入了“三代同堂”的时代，随着中国原研ALK-TKI恩沙替尼即将进入临床，更为ALK阳性NSCLC的治疗带来新的选择。
站在巨人的肩膀上，我们才能看的比别人更远一些！欢迎收看《贝家讲坛—ALK大咖谈》，我是主持人汤传昊，来自北京大学国际医院。本期《贝家讲坛》特邀国内著名肺癌诊疗专家解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授、解放军总医院第四医学中心的肖文华教授、首都医科大学附属北京胸科医院的刘喆教授共同论道——【ALK“钻石”突变——映射生命之光】，让我们共论ALK领域的发展之道和全程管理之道。
本期嘉宾：
领域大咖：
刘晓晴 解放军总医院第五医学中心
肖文华 解放军总医院第四医学中心
刘 喆 首都医科大学附属北京胸科医院
主持人 汤传昊 北京大学国际医院
正文如下：
众所周知ALK突变享有钻石突变的美誉，也是临床关注的焦点
汤传昊教授：ALK基因作为近些年备受关注的靶点通路之一，始终吸引着广大临床专家的瞩目，被称为“钻石突变”的ALK基因方面的探索也正在渐入佳境。伴随着更多药物的出现，ALK通路的全程化治疗方案的探讨也是如火如荼，是否对ALK通路的治疗的发展路径进行详尽的梳理和介绍？
刘晓晴教授：回顾ALK通路研发过程，得从2007年ALK驱动基因的发现开始讲起，之后开始进行靶向药物的研发，到2011年针对ALK靶点的一代TKI克唑替尼在美国上市。相比EGFR基因发现到EGFR–TKI上市的时间，ALK-TKI的研发和上市时间大大缩短。在临床应用上，作为一代ALK抑制剂，克唑替尼相比化疗给患者带来了较高的缓解率及较长的生存期。自克唑替尼2011年进入临床，时至今日依然有患者在随访就诊，历经9年时间，可以说ALK阳性NSCLC患者的总体生存率显著改善。2014年，二代ALK-TKI色瑞替尼、阿来替尼相继在美国和日本上市，进入临床应用；2017年布加替尼在美国上市，三代TKI劳拉替尼也被美国FDA加速批准进入临床，为ALK阳性患者二线治疗失败后提供了解决方案。自此，ALK-TKI开始进入“三代同堂”时代！然而令人遗憾的是，目前可选择的ALK-TKI还没有“中国制造”。令人惊喜的是，贝达药业研发的新一代ALK-TKI——恩沙替尼中国II期注册临床研究及今年WCLC发布的III期研究数据给临床带来了好消息，恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性完全不亚于其他强效ALK抑制剂。从目前临床数据显示，二代或三代ALK–TKI对比一代药，患者的PFS进一步提高。恩沙替尼、阿来替尼和布加替尼一线治疗的中位 PFS都可以达到24~25个月，相比克唑替尼总体PFS延长了一年半左右的时间。尤其是针对脑转移患者，二代药疗效远高于一代TKI，这对于ALK阳性晚期NSCLC患者而言是非常有利的。
汤传昊教授：对于ALK TKI对患者生存获益有没有好的经验或者体会？
肖文华教授：ALK突变之所以被称为钻石突变，是因为其稀有和贵重。ALK重排虽然属于肺癌常见的突变驱动基因，然而只有5%~7%的患者拥有，因此是ALK突变患者是稀有的。我们知道ALK-TKI的诞生很好的延长了这类患者的生存期，最新数据显示，TKI一线治疗患者的中位PFS最长能达到25.8个月，所以是弥足珍贵的。
目前EGFR-TKI也是三代同堂，但是相对而言EGFR阳性患者的PFS时间远不如ALK阳性患者。比如说，三代EGFR-TKI一线治疗获得的中位PFS为18.9个月，一代TKI一线治疗的中位PFS为10个月，总体PFS只有28.9个月。相比而言，ALK通路二代TKI阿来替尼和布加替尼在一线使用最长能达到34.8个月，甚至有一位患者目前已经应用克唑替尼治疗7年仍未出现耐药，让ALK阳性NSCLC变成“慢性病”成为可能。从现在的数据来看，阿来替尼Ⅲ期ALEX全球研究结果显示，患者的5年生存率高达62%，要知道临床认为，如果患者达到5年无病生存就相当于治愈，可以说ALK-TKI的诞生彻底改变了这部分患者的治疗结局。相信未来随着三代、四代TKI-TKI的研发上市，ALK阳性NSLC患者将会活的更长，甚至生存期有可能超过10年。
汤传昊教授：如果将ALK阳性非小细胞肺癌作为“慢病”来管理，在管理过程中，如果患者出现不良反应，该怎么处理？
刘喆教授 ：从治疗现状上来讲，相比其他类型NSCLC，有ALK突变的NSCLC患者无疑是相对幸运的。当患者的整体生存时间延长后，意味着要面临治疗药物的毒副反应。一代ALK抑制剂克唑替尼的不良反应主要为肝脏毒性、视觉异常以及消化道反应，给予对症处理或药物减量后，许多患者都可以耐受继续治疗。二代ALK抑制剂色瑞替尼所带来的消化道副反应严重程度与含铂化疗方案的相似，相对比较重。在ALK阳性NSCLC患者的管理过程中，要格外注意药物潜在的心脏毒性，如果不能及时发现和应对，后果是致死性的。因此，当患者出现肌酸激酶增高，引发肌肉酸痛行动困难时，要及时酌情减量，甚至停药，以免造成严重心脏损害，引发不良后果。
领域大咖说：
汤传昊教授：伴随着各种治疗方案层出不穷，我们由无药可用的蛮荒时期，进入到临床方案的百家争鸣阶段，相信无论是临床医生还是患者都希望获得更长的全程化治疗时间和更久更有质量的生存，而多种药物的组合也不是搭积木式的堆砌，相信更为合理的组合能够更加延长患者的获益。目前恩沙替尼作为我国自主研发的ALK-TKI，在研发和临床研究过程中有哪些感受？
刘晓晴教授：从2011年开始，接触了克唑替尼在中国的临床研究，后续又相继参与了布加替尼、阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼临床试验。遗憾的是没有参加恩沙替尼在国内开展的II期注册临床研究和全球多中心一线治疗临床研究，不过有幸在恩沙替尼国内II期注册临床试验中作为独立疗效评价临床专家之一。在开展恩沙替尼中国II期临床研究时，我们对恩沙替尼的疗效还处于未知的状态，仅能从恩沙替尼美国II期临床研究数据中，推测疗效和安全性。但是由于中国人人群，或者说亚裔人群的体质特征与欧美人群存在差异，所以不能单凭美国数据来预测中国人群治疗数据。在恩沙替尼国内II期临床研究的评审过程中，有两个独立疗效评估体会比较深。首先是疗效方面，由于不知道在克唑替尼治疗失败后使用恩沙替尼的疗效到底如何，所以只能一个病人一个病人的进行客观疗效评估，观察患者的颅外内情况，记得当时有相当多的病人在很短时间内就出现了非常好的缓解，特别是有脑转移的病人，使用恩沙替尼6周之内，病人的颅内情况就出现了缓解，这种缓解高于颅外病灶。当时和两位影像评价专家共同的感觉是，恩沙替尼对脑转移的患者疗效特别好，40例颅内转移病人进行客观疗效评价，ORR高达70%。这种疗效上显而易见的视觉冲击力令人印象深刻。其次是安全性，对比其他一代或者二代ALK TKI的毒性谱——肝脏毒性、心脏毒性、视神经毒性、胃肠道毒性等，目前恩沙替尼的安全性在一线治疗和二线治疗中的数据非常吻合，皮疹是发生率较高，但是严重的皮疹发生率仅为6~9%，大部分都是一过性皮疹，也比较好处理。
汤传昊教授：结合参加过的ALK-TKI临床研究，多方面比对，谈谈目前您对几个ALK-TKI的感受和体会？
刘喆教授 ：ALK-TKI的临床研究参与情况如数家珍，可以说每位临床医生在参与新药临床研究时都非常有感情、有期待。有幸参加了恩沙替尼一线治疗的eXalt3临床研究。今年在WCLC大会上，eXalt3研究以口头报告的形式进行了数据发布，当然，目前eXalt3研究还在随访中，在ITT人群中，恩沙替尼一线治疗的中位PFS为25.8个月，已经超过两年。在经过调整的ITT人群中，恩沙替尼的PFS时间还没有达到，很有可能要超越两年以上。我自己的病人就在参加eXalt3临床研究，患者的PFS也超过两年。因此，从PFS数据角度来看，恩沙替尼的疗效是非常优异的。要知道即使同为ALK-TKI，但是每个TKI从最初的化学结构上就决定了其生而不同！临床会经常拿同类药物进行比较，毕竟只有通过不断对比，才能找出更好的治疗选择。当然，每个药物都有其独到的一面，同时也有相应的短板，临床选择时会衡量药物的疗效、安全性、可及性，甚至经济性等因素，给病人推荐更适合的药物。作为自主研发的ALK-TKI，恩沙替尼上市后可能会有很好的潜力。
汤传昊教授：对于ALK和EGFR两个最常见的突变基因，两者相对应的TKI研发历程都是从一代到三代。目前，EGFR通路上，三代TKI一线治疗获得的最长的中位PFS为18.9个月。二代ALK–TKI一线治疗PFS数据都能达到两年以上。对比来看，您认为ALK通路中，是二代TKI能笑到最后，还是未来三代TKI一家独大？
肖文华：在三代同堂的局面中，无论是EGFR还是ALK通路，TKI的排兵布阵一直是临床争论不休的话题，主要是因为目前并没有这方面的头对头对比研究，临床医生仅能从不同临床试验数据中进行横向对比和理论推测。实际上，每个临床试验都存在差别，如入组人群的情况、此前是否做过化疗等。在真实世界中，药物使用和选择与数据横向对比上的理论推测还存在着一定的差异。目前数据来看，克唑替尼的地位似乎已经被二代ALK-TKI所取代，布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼治疗患者的依从性更好。二代ALK-TKI一线治疗的中位PFS最长可以达到25.8个月。在ALK通路中，阿来替尼在一线使用较多，阿来替尼一线中位PFS为34.8个月，布加替尼的中位PFS为24个月。从全程管理方面考虑，阿来替尼的副作用主要为肌肉毒性，布加替尼的副作用则包括肌酸磷酸激酶、肌酐、淀粉酶、脂肪酶升高等。目前来看，大家比较看好一线治疗使用阿来替尼，二线治疗选恩沙替尼还是布加替尼并没有定论，恩沙替尼在临床实践中对阿来替尼耐药后的治疗效果还需要更多数据来证实。