中国抗癌协会

无论一代、二代、三代ALK-TKI所取得的PFS数据多么优秀，都不得不面临耐药的问题，而耐药也是患者和医生非常关注的问题，因为患者的耐药机制会指导医生后续应如何选择治疗模式。

本期《贝家讲坛》特邀北京大学国际医院汤传昊教授担任主持人，国内著名肺癌诊疗专家解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授、解放军总医院第四医学中心的肖文华教授、首都医科大学附属北京胸科医院的刘喆教授共同论道——【ALK“钻石”突变——映射生命之光】，让我们共论ALK领域的发展之道和全程管理之道。

本期嘉宾：

领域大咖：

刘晓晴  解放军总医院第五医学中心

肖文华  解放军总医院第四医学中心

刘   喆  首都医科大学附属北京胸科医院 

主持人 ：汤传昊  北京大学国际医院

正文如下：

汤传昊教授：肺癌是严重危害我国国民健康的恶性肿瘤，经过众多医学工作者不断地钻研和探索，新药物、新技术相继问世，治疗方案不断改良，精准治疗的不断深入，敏感基因突变的患者在治疗中取得了明显的获益，那么目前ALK-TKI的耐药机制是怎样的？

刘晓晴教授：如果能在全程管理过程中解决好耐药问题，那么病人的生存问题就能迎刃而解。对于ALK阳性非小细胞肺癌的耐药机制，经过基础临床研究探索，目前对其总体耐药机制有了大概的了解。基本上与EGFR通路大同小异，主要还是依赖于ALK通路的耐药机制。耐药机制依赖于ALK通路的拷贝数出现扩增、ALK突变位点出现二次或三次突变的患者，后续治疗中可能用ALK抑制剂还是有效果。耐药机制不依赖于ALK通路的耐药模式主要为两种，一种是表型转化，其中最重要的就是小细胞肺癌转化，另外一种就是出现旁路激活，可能会遇到HER2、KRAS等旁路激活。当患者出现上皮转化，尤其是小细胞肺癌转化时，可以在TKI的基础上联合小细胞肺癌的化疗方案，或者直接改为小细胞肺癌的治疗方案。遇到旁路激活时，可以在后续的处理中给予相应的靶向治疗，这是比较有效的处理方式。以上就是目前发现的一些耐药机制。

汤传昊教授：ALK-TKI三代同堂，从每一个TKI的优缺点出发，进行排兵布阵时您觉得应该放在什么样的位置？

刘喆教授：ALK-TKI的选择越来越多样化，所以临床医生必须考虑TKI排兵布阵的问题。ALK通路的耐药因素有很多，耐药机制也很复杂。每个药物因化学结构的不同导致后续治疗耐药模式也是不一样的。目前二代ALK-TKI已经能非常好的克服一代TKI克唑替尼耐药。国内已上市的二代ALK-TKI为色瑞替尼和阿来替尼，随着恩沙替尼的上市，至少有3个二代ALK-TKI可供临床选择，这3个TKI每个都有独特的耐药位点，彼此之间互补交叉。比如：对于阿来替尼和色瑞替尼的耐药位点，恩沙替尼治疗可能会有效，这要依赖于耐药以后的组织或液体二次检测，弄清楚耐药位点后再去选择药物，这样针对性会更强。其实，每个药物开展从后线到一线的临床研究，主要目的是希望能在一线应用，让患者的生存获益最大化。一线使用哪个二代TKI更优？实际上目前还缺乏二代药之间头对头的对比研究，因此还很难去判断哪种二代药最适合作为一线治疗选择。目前主要从不同的角度比较，如优异的PFS数据和特殊部位的疗效，特别是针对脑转移和中枢神经系统转移患者的缓解。如药物便利性，即服药便利性和药物不良反应。目前客观的头对头比较数据还不足以得出到底哪个二代ALK-TKI是最佳的一线治疗药物，希望后续有更成熟的数据对彼此之间进行评比和借鉴。

汤传昊教授：作为医生需要替患者运筹帷幄，走一步看三步。药物一线治疗有较长的PFS，患者总生存是由每一段PFS组成，每一段PFS越长，OS获益会更好。基于二代TKI不同耐药机制上的细微差别，可能导致后续选择上的差异，从而最终影响到患者的生存情况，对这个问题您怎么看？

肖文华教授：目前，国外专家还是普遍认为应在精准检测下指导个体化治疗。从文献角度来分析二代ALK-TKI，二代TKI用于一线治疗基本上已经形成共识，因为其获得的PFS较长，且副作用较小。一线治疗耐用后要进行穿刺活检，再次基因检测。因为ALK通路耐药机制主要为ALK本身激酶区域发生突变，尤其是复合突变。如果是单个突变，可根据突变位点进行选择，如布加替尼和恩沙替尼可以用于F1171和F1174这两个位点突变导致耐药的患者。如果是G1202R位点突变，布加替尼、恩沙替尼也有一定效果，但劳拉替尼疗效更好。因此，当患者一线治疗耐药后，应根据检查结果来选择后续治疗方案。另外，劳拉替尼对中枢神经系统肿瘤非常敏感，在二线使用时，脑部病灶的疾病控制率高达91%，总体有效率为58%。侧面说明脑转移的原因与激酶区域突变有关，旁路激活相对比较少。因此，在一线治疗使用二代ALK-TKI耐药出现脑转移后，选用劳拉替尼可能会更有效。

汤传昊教授：如果将恩沙替尼作为一线治疗，耐药后该如何进行相关的选择？

刘晓晴教授：恩沙替尼跟其他一代、二代、三代ALK-TKI相比，一些相应研究的数据稍微滞后，近一两年才看到一些数据。可以说，恩沙替尼的耐药机制研究也是刚刚起步。在中山大学肿瘤防治中心张力教授作为PI、在中国进行的单臂恩沙替尼在克唑替尼治疗失败后的二线治疗注册临床研究中，他们前瞻性的进行了恩沙替尼的探索性研究，采用NGS检测技术在病人接受恩沙替尼治疗前后进行动态检测，对恩沙替尼治疗前后耐药位点、ALK突变位点、相关疗效几个方面都进行了分析，显示恩沙替尼对于克唑替尼的耐药位点是有效的，另外，对于色瑞替尼、阿来替尼的耐药位点，恩沙替尼也是有效的，这提示我们恩沙替尼未来有机会作为其他二代ALK-TKI耐药患者的后续治疗选择。结合现有的数据，恩沙替尼在一线治疗的中位PFS为 25.8个月，二线治疗中位PFS为11.2个月。在二期注册临床研究中看到恩沙替尼治疗失败后的耐药位点，劳拉替尼可以作为后续治疗选择，因此，恩沙替尼耐药后三代劳拉替尼可能会作为治疗选择。当然，目前所取得的数据只是初步的研究探索，而且纳入的人群比较少，在未来恩沙替尼上市后，关于其耐药问题还是需要做更多的工作验证。

汤传昊教授：中国的老百姓喜欢存款，以便应对突发状况。二代ALK-TKI本身耐药机制方面会有细节上的偏差，在跟患者交代病情时，我们告诉他们药物的PFS有多长、近期缓解率有多高、颅内缓解率有多高，那患者不禁会有这样的担忧——这个药用完后，会不会无药可用？遇到这样的情况，您会如何给患者解答这个问题？

刘喆教授：首先，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者，他们是非常幸运的，因为有更多的治疗选择。针对ALK通路的ALK–TKI也有很多可以选。我很同意肖文华教授的观点，就是在一线治疗耐药以后通过组织标本或者液体标本再次进行更深的检测，针对不同的耐药机制来选择相应的药物治疗，这样治疗的把握更大，同时也是临床医生和患者乐见的选项。其实，针对ALK阳性一线二代ALK-TKI治疗耐药后的NSCLC患者，目前传统的综合治疗方法如局部进展以后局部放疗、全身进展以后A+化疗，有时也是非常好的替代选择。所以，对于没有做过化疗的ALK阳性NSCLC患者，在二代TKI耐药以后，不妨暂时考虑选择A+化疗的模式，因为TKI类的药物是压力选择下的模式，可能在ALK通路以外，用其他治疗方法也能很好的维持病情的稳定。当然，最终还是希望能有针对性的药物治疗。G1202R位点是大部分二代药物共存的耐药位点。目前劳拉替尼在国内还没有上市，而且他还有一些特殊的毒副反应，跟其空间结构环有关。当它在脑组织过多的暴露后，会带来中枢神经系统的毒副反应，包括记忆力下降、认知功能、情绪改变，这些副作用带来的损伤不亚于疾病进展带来的损伤。因此针对这类病人选择药物确实要均衡，如果有脑转移，在没有办法的情况下，劳拉替尼也不失为是非常好的选择。因为劳拉替尼具有其独到的特点，结合局部的立体定向治疗放疗也可以达到一个相对的平衡。针对合并恶性浆膜腔积液的患者，抗血管生存治疗或者单抗类药物联合使用，也可以给这部分病人带来近期缓解。因此，要根据患者的耐药机制、转移部位、体质状态和脏器功能状态来进行个体化的治疗。