消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 吴卓君
癌症的发展就像一辆失控的汽车。我们想知道，这辆车排出的尾气（代谢物）仅仅是它狂奔后的结果，还是说，这些尾气本身就是驱动它前进的燃料？弄明白这一点，对于我们能否通过检测“尾气”来预警、甚至通过切断“特殊燃料”来逼停这辆车，至关重要。
一、代谢变化：既是“因”也是“果”，是癌症的“帮凶”
这个问题答案很关键：肿瘤代谢物的变化，既是“因”，也是“果”，它是一个自我强化的恶性循环。起初，它是“果”，但很快变成“因”。 最开始，正常的细胞因为基因突变（比如KRAS、MYC等癌基因激活）这个“最初的火花”，才开始改变自己的代谢方式。这时，代谢变化是基因突变的结果。但紧接着，它就成了“帮凶”和“发动机”。 改变后的代谢方式，比如大量消耗葡萄糖、产生乳酸（瓦博格效应），并不是无用的。它们为癌细胞的快速分裂提供了源源不断的建筑材料（核苷酸、氨基酸）和能量。这就好比叛乱的工厂改变了生产线，不再生产日常用品，转而全力生产武器弹药。这个时候，异常的代谢不再是被动结果，而是主动维持和促进肿瘤生长不可或缺的“发动机”。特别是在癌症转移这个最致命的阶段，代谢变化更是关键的“生存技能”。当癌细胞要侵袭时， 它们释放乳酸等酸性物质，腐蚀周围的细胞外基质，为自己开道。当它们在血液中循环时， 面对免疫系统的围攻，它们会启动特殊的代谢途径（如PPP途径）来生产“解毒剂”（如谷胱甘肽），抵抗氧化应激，从而活下来。当它们在新器官定植时， 必须适应新的微环境，调整自己的代谢菜单来获取营养，才能站稳脚跟，最终形成转移灶。所以，肿瘤代谢的变化绝非简单的“尾气”，它是癌症实现恶性进展的核心能力和致命弱点。
二、变化快是挑战，更是机遇：如何用作标志物和治疗手段？
代谢变化如此之快、如此多样，这确实是个挑战，但恰恰也带来了独一无二的机会。
1. 作为诊断标志物：捕捉“实时动态”，实现早期预警。其优势在于代谢变化发生在癌症发展的每一步，而且非常活跃，我们可以通过现代影像技术或液体活检来实时捕捉肿瘤的动态。 在癌前病变阶段，代谢已经发生改变。例如，某些癌前病变细胞表面会出现特殊的“葡萄糖搬运工”。如果能开发出针对它的示踪剂，就能在非常早的阶段“点亮”这些可疑病灶，实现超早期诊断。不同的肿瘤，甚至同一肿瘤的不同阶段，其“代谢指纹”是不同的。通过分析代谢谱，可以帮助医生更精准地判断肿瘤的侵略性和当前所处的阶段。
2. 作为治疗干预手段：攻击“生存必需”，克服耐药性。代谢的“灵活性”确实让单一靶向药容易失效。癌细胞会像变色龙一样切换代谢模式来逃避攻击。但我们的策略不应该是“一刀切”，而应该是：在特定阶段，癌细胞对某种代谢途径有“成瘾性”。比如，在血液中漂流的循环肿瘤细胞极度依赖PPP途径来抗氧化。那么，针对这个途径开发药物，就可能在其最脆弱的时候将其一举歼灭。也可以将代谢抑制剂与传统的化疗、靶向药或免疫疗法联用。当癌细胞试图改变代谢模式来抵抗传统药物时，代谢抑制剂正好堵住它的退路，起到“围追堵截”的效果。未来，我们可以通过检测患者肿瘤的实时代谢状态，就像查看一份“代谢体检报告”，然后为其量身定制治疗方案。肿瘤此刻主要“吃”什么，我们就断它的“粮草”。
总而言之，肿瘤代谢物的变化是驱动癌症发展的核心“帮凶”，而不仅仅是事后结果。它变化快、异质性强，这虽然增加了难度，但也意味着我们可以把它当作一个灵敏的“警报器”，用于早期诊断和动态监控,在癌症发展的不同阶段，精准打击它当时最依赖的代谢通路，从而开发出更聪明、更有效的个体化疗法。未来的癌症治疗，很可能不再是简单地“见招拆招”，而是通过解读肿瘤的“代谢密码”，提前预判它的行动，并进行精准阻击。这条路虽然充满挑战，但前景无比光明。