国家消化系统疾病临床医学研究中心 许申晖
8月12日晚，中国抗癌协会主办的“CACA前沿播（第23期）”在线上举行，中山大学生命科学学院邝栋明教授、魏瑗副教授团队向我们介绍了他们最新在CELL上发表的《葡萄糖限制通过外泌体TRAIL重塑肺转移前先天免疫微环境》的研究。
首先，邝教授清晰地阐述了该科学问题的提炼过程：肿瘤存在典型的Warburg效应，大量研究表明低碳饮食能抑制原位肿瘤生长。然而，邝教授团队通过临床数据分析发现：肿瘤细胞糖代谢活性低的患者，术后早期复发风险显著升高，且易发生肺转移。有趣的是，进一步实验证明，这些糖代谢缺陷的肿瘤细胞本身并不具备更强的转移能力。利用空间转录组学技术，团队揭示了肿瘤内部癌细胞存在显著的代谢异质性，而动物实验则提示：低糖代谢的癌细胞可能通过重塑远端微环境，间接促进了邻近代谢正常癌细胞的肺转移。至此，一个关键的科学问题浮出水面：糖代谢限制是否、以及如何塑造远端（肺）转移前微环境？ 这一问题的提出过程让我深刻体会到肿瘤诊疗的复杂性——实验室中的经典机制未必能直接映射临床现实。我们必须跳出单一视角，既要关注肿瘤局部微环境，也要洞察机体整体状态；既要静态分析机制，更要动态追踪肿瘤演进；唯有如此层层剖析，才能提炼出真正有临床意义的科学问题。
紧接着，吴教授向我们介绍解决这一问题的机制研究路径。 好的科学问题如同指路明灯。在锁定靶器官（肺）后，他们运用单细胞测序技术发现低碳水化合物饮食会显著增加肺组织中促转移的PVR+巨噬细胞，同时耗竭关键的NK细胞——这一现象在患者样本中也得到印证。明确表型后，团队通过配体-受体互作分析，锁定了PVR-TIGIT信号轴正是介导NK细胞功能耗竭的核心机制。那么，是什么触发了肺部免疫格局的异常？研究将目光投向肿瘤微环境：低碳水环境或肿瘤细胞自身糖代谢缺陷会诱导其分泌大量外泌体。通过对差异表达蛋白的系统筛选，团队最终锁定肿瘤细胞外泌体表面富集的TRAIL蛋白是塑造肺转移前微环境的关键蛋白。后续机制实验进一步阐明：TRAIL在外泌体上的异常富集，源于糖剥夺压力下肿瘤细胞的内质网应激反应。整个研究逻辑缜密，从表型到机制，从因到果，链条完整。
最后，魏教授展望了研究的转化潜力与未来方向，其一，血浆外泌体TRAIL水平可作为预测肝癌术后早期肺转移的新型生物标志物，其敏感性优于传统指标（如AFP）；其二，结合临床广泛应用的PET-CT技术，有望构建一套基于肿瘤糖代谢活性的肺转移风险评估体系。这些转化思路将基础发现与临床需求紧密结合，极具前瞻性。
樊代明院士在总结点评中高度评价了该研究。他指出，这是一项颠覆认知又意义深远的工作：它警示我们，一味追求“饿死”癌细胞（如激进控糖）可能适得其反——削弱免疫监视，促进远端转移。这恰恰印证了整合医学“与瘤共生”理念的前瞻性。同时，他强调基础研究与临床问题必须“双向奔赴”：研究者需运用逆向思维，从临床现象（如转移复发）反推科学问题，再通过实验深挖机制，最终回归临床转化——这正是本研究的典范意义。
这项研究带给我的启示有两点：其一，它促使我们反思当前肿瘤治疗与科研的范式。盲目追求“根治”而采取激进策略（如饿死癌细胞），可能打破机体平衡，反而加速肿瘤进展。“与瘤共生”并非消极妥协，而是基于系统思维的生存智慧——樊院士倡导的整合医学理念在此得到有力验证。其二，是该研究中科学问题的提出范式十分精彩，让我更加理解到一个好的科学问题能够让科研工作事半功倍。