中国抗癌协会

1. 概述

恶性肿瘤是我国最常见的死亡原因之一。虽然随着医学技术的进步肿瘤患者5年生存率已有明显提高，达40%。由于长期的肿瘤本身的消耗以及在肿瘤治疗中可能产生不良反应等会严重影响患者的生存时间和生活质量。因此，在提高生存率的同时，改善患者的生存质量同样非常重要。肿瘤支持治疗是以优化肿瘤患者全程管理、各种症状控制为目标，对肿瘤相关症状及抗肿瘤相关不良反应进行药物和非药物干预的治疗方法。本文旨在对最新的肿瘤支持治疗相关内容的进展进行总结和展望，希望能引发各位临床工作者及科研工作对肿瘤患者支持治疗的关注与思考。

、

第二章 2024年度肿瘤支持治疗研究进展

1. 粪便菌群早期预测直肠癌患者新辅助放化疗疗效及毒性

肠道菌群调控肿瘤细胞增殖、凋亡及自噬等通路，参与局部及全身免疫调节，复旦大学肿瘤医院章真教授团队采用16S rRNA测序技术，利用患者基线粪便样本中的细菌丰度信息，成功构建了一个性能良好的疗效预测模型，发现产丁酸细菌明显富集在肿瘤退缩良好的优效组中，而肠癌相关的梭杆菌属Fusobacterium明显富集在肿瘤退缩不良的劣效组中，特异度和阳性预测值均达80%以上。韩国学者Lee H I等在2023年ESTRO大会报道该团队利用直肠癌放化疗前后肿瘤组织及正常组织进行全外显子测序，发现放化疗显著改变了肠道菌群的多样性及其组成，尤其是在疗效差的患者中更为显著；同样也发现产丁酸类细菌在疗效好的患者中更为富集，条件致病菌在疗效差的患者中分布更多[1]；中山大学肿瘤防治中心团队对进行新辅助放化疗的直肠癌患者的肿瘤组织中开展了宏基因测序，发现以粪球菌属为代表的产丁酸菌在放化疗疗效好的患者瘤内更为富集[2]。

北京大学肿瘤医院詹启敏院士团队与放疗科王维虎教授团队从宿主-菌群相互作用角度，揭示了肠道微生物普通拟杆菌介导的核苷酸合成能通过促进受损DNA的修复、降低局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效，同样提示在肿瘤治疗过程中研究肿瘤细胞和肠道微生物交互作用的重要性[3]。

肠道菌群与直肠癌放化疗不良反应也密切相关。在复旦大学肿瘤医院章真教授团队的研究中，黏膜屏障功能相关细菌Akkermansia muciniphila和产丁酸菌Coprococcus eutactus均与较轻的消化道毒性和较轻的血液学毒性相关，并成功构建了两组模型分别用于消化道毒性和血液学毒性的早期预测，其中用于预测CTCAE 2度及以上血液学毒性的模型性能更加稳定，相关成果于第63届ASTRO大会上汇报[4]。越来越多的证据表明，肠道菌群作为肠道微生态与肠道粘膜屏障的重要构成，与放射损伤，尤其是腹盆腔放疗导致的放射性肠炎的发生、发展及干预密切相关[5]。

2. 长效G-CSF对化疗导致的中性粒细胞减少的研究进展

化疗导致的中性粒细胞减少（chemotherapy induced neutropenia，CIN）是最常见的化疗相关不良反应。既往指南对于使用中高危化疗方案的患者，多预防性使用短效G-CSF来减少CIN的发生[6]。而长效G-CSF在多个瘤种使用的安全性和有效性仍然缺乏。对此，我国学者在2021年将长效G-CSF的应用扩充到了在淋巴瘤[7,8]，小细胞肺癌[9]，宫颈癌[10]以及其他非髓系恶性肿瘤[11]，均证实了长效G-CSF在多个瘤种的疗效和安全性，且多个对照试验均证实长效G-CSF在疗效和安全性上均不劣与短效G-CSF。使得长效G-CSF的应用更为广泛，应用临床经验更为充足。此外，我国学者对产后小G-CSF的剂量问题进行了研究[9]。研究对比了接受多西他赛和环磷酰胺的乳腺癌患者，在接受半量（3 mg）和足量（6 mg）长效G-CSF在预防CIN方面的效果，结果显示，两者在4级CIN发生率（3 vs.6 mg, 39.3% vs. 34.5%, P=0.401），FN（3 vs. 6 mg, 7.3% vs. 8.3%, P=0.830）和CIN（P=0.485）的持续时间上均无显著差异。证实了半量长效G-CSF的有效性，及经济效价比。而长效G-CSF对比短效G-CSF在、注射次数及医院就诊次数更少，这一优势在疫情期间更为突出[8]。

3 免疫治疗相关不良反应

肿瘤免疫治疗通过激活人体抗肿瘤免疫反应或解除免疫抑制以达到抗肿瘤效果，已成为恶性肿瘤治疗的革命性手段。免疫检查点抑制剂（ICIs）和细胞疗法（如CAR-T、TCR-T）的广泛应用显著改善了肿瘤患者的生存，但其独特的不良反应谱——免疫相关不良反应（irAEs）——仍是临床管理的重要挑战。2024年，irAEs的机制探索、预测模型优化及管理策略革新成为研究热点，进一步推动了免疫治疗的精准化和安全性提升。

3.1 irAEs的机制与临床特征

irAEs的发生机制尚未完全明确，目前认为与自身免疫激活、细胞因子风暴、遗传易感性及肠道菌群失调等多因素相关。近期一些研究显示，某些基因变异与irAEs的易感性有关。例如，1L-7基因，PCCA基因的单核苷酸多态性（SNPs）与irAEs的发生有关[12,13]，此外，有研究者通过GWAS（全基因组关联性研究）研究发现，CD3E (rs3782040) A/A基因型与更低的irAEs的发生有关，PTPN11 (rs143894582) C/CA基因型可能增加irAEs的风险[14]。

irAEs可影响任何器官，最常见的是肠道、肝脏、皮肤和甲状腺，其发生率因ICIs的类型而异，CTLA-4抑制剂通常比PD-(L)1抑制剂有更高的严重irAEs发生率。irAEs的临床表现多种多样，从轻微症状到严重毒性不等，且可能在治疗期间或治疗停止后数月内发生。特定患者群体，如自身免疫疾病患者，可能面临更高的irAEs风险[15,16]，需个体化权衡治疗获益与风险。老年患者重度irAE风险与年轻患者相当，但低级别毒性更易导致治疗中断；青少年患者免疫性肝炎发生率较高，可能与其免疫系统活跃度较高相关[17]。

irAEs与免疫治疗的疗效存在复杂的关系。一方面，irAEs的发生可能提示机体免疫系统被充分激活，这种激活不仅针对肿瘤细胞，也可能攻击正常细胞组织，从而引发irAEs。多项研究表明，出现irAEs的患者往往在肿瘤免疫治疗中表现出更好的疗效，例如更高的客观缓解率和更长的生存期，这可能是因为强烈的免疫反应有助于更有效地清除肿瘤细胞[18]。然而，这种关系并非绝对，部分患者可能出现严重的irAEs而肿瘤反应不佳，或者在没有明显irAEs的情况下仍获得良好疗效[19]。此外，irAEs的处理，如使用免疫抑制剂，可能影响抗肿瘤免疫反应的效果，因此在临床实践中需要权衡irAEs的处理与维持抗肿瘤免疫的疗效的平衡[20]。

约43%的irAEs在治疗终止后持续超过3个月，内分泌异常（如甲状腺功能减退）、关节炎和神经毒性易转为慢性，显著影响患者生活质量[21]。在一项包含2,842名接受ICI治疗的患者队列中，发现主动脉斑块总体积的进展比年龄、心血管事件史和癌症类型匹配的对照组高出三倍以上[22]，动脉粥样硬化斑块炎症加速可能与T细胞介导的免疫反应相关[23]。

3.2 irAE治疗策略优化与临床试验

高剂量糖皮质激素仍是重度irAE的标准治疗，但值得重视的是长期使用可能削弱ICI疗效。针对激素难治性irAE，抗TNF-α（英夫利昔单抗）、IL-6R抑制剂（托珠单抗）及靶向肠道微生物干预（粪便移植）等二线方案的相关临床研究正在进行[24,25]。近期一些研究发现新型生物标志物可有效预测irAE发生，例如有研究者发现外周血中CXCL9/CXCL10水平、CD8+ T细胞增殖及IL-21信号通路激活可早期预测irAE发生[26]。irAEs管理策略强调以下几点：(1) 分级管理：(2) 多学科协作； (3) 患者教育。

4. 癌痛研究进展

约80%的癌症患者在疾病进程中会饱受癌痛的折磨，部分患者发展为难以控制的难治性疼痛，严重影响着患者的生活质量[27]。传统三阶梯镇痛方案虽有一定成效，但给药方式的局限性及药物的毒副反应常常难以满足患者多样化的镇痛需求。亟待新的给药方式、新的治疗药物、新的治疗方式来有效控制癌痛。对于患者因自身原因无法口服阿片类药物或出现爆发痛等情况时，可选择胃肠道给药方式。有研究报道氢吗啡酮注射液和吗啡注射液的皮下自控镇痛，在缓解中重度癌痛方面，展现出了良好的有效性与安全性[28]。另外，有研究探究肺癌癌痛患者采用龙藤通络方（LTTL）结合三阶梯镇痛疗法，结果显示疼痛缓解效果显著[29]。其次，有研究者运用药理学和神经调控方法靶向治疗慢性痛，通过深入解析了内源性阿片类物质镇痛作用的神经环路机制，发现 CEAMOR 神经元-臂旁核去抑制环路介导了内源性阿片类物质的镇痛作用[30]。对于癌痛药物的毒副作用，有研究发现外周μ型阿片受体在阿片类镇痛药诱导的痛觉敏化和耐受性中可能具有模态特异性作用，这一成果有望为解决吗啡等阿片类药物引起的疼痛相关副作用提供新的思路[31]。最后，一项基础研究提出了一种基于压电纳米材料调控细胞表面受体活性的新型镇痛策略，用于缓解癌症引发的骨痛[32]。

5. 肿瘤患者营养治疗现状与新进展

目前研究表明癌症患者营养不良的患病率高，住院患者中约占30%-50%[33-35]，营养不良的严重程度与癌症的分期之间存在明显的相关性，同时也是较短生存期的独立预测因素之一[36]。因此，营养支持治疗已然成为患者整体治疗策略制定中不可或缺的一环。抗肿瘤治疗是一个长期的过程，规范的营养治疗需从医院延伸到社区、家庭，从个体延伸到家属以及居民群体[37]。对于入院的患者，需24小时内完成NRS2002评估，48小时内完成PG-SGA评估[38]，以完善肿瘤患者营养风险的筛查和营养状态的评估。

近来机器学习的发展以及人工智能的新兴在上述方法之上对肿瘤营养的诊断与评估起到了明显的助力。有一项研究[39]利用机器学习的方法对INSCOC数据库的大量数据进行分析，结果证明了GLIM标准中体重减轻和肌肉质量减少对于诊断肿瘤患者营养不良的重要性。对于肌肉质量减少，目前研究证明[40,41]，超声以及血清CCR值可协助进一步诊断。2021年ESPEN指南表明，尽早发现患者的营养风险，有助于及时应用营养治疗，从而帮助患者维持或恢复正常的营养和功能状态，可以获得更好的抗癌治疗耐受性和更好的临床结果[42]。

有关肿瘤患者的营养治疗，每天能量摄入应为20-35 Kcal/kg，对于非卧床、年轻、体重不足和男性患者应选择较高的能量摄入，卧床不起的患者则需选择较低的能量摄入，老年肥胖女性患者，需要根据营养状况和代谢情况调整能量供应，蛋白质摄入量应为每天1.2-1.5 g/kg，非蛋白质能量可以由脂肪和碳水化合物提供，维生素和必需微量元素应每日提供，剂量与健康受试者推荐的日摄入量相似。除此之外，运动也应作为肿瘤患者重要的营养治疗措施之一，其可以改善患者体能状态和减少疲劳[43,44]。

对于手术患者在围手术期的营养支持，目前国内指南推荐术后早期营养干预，推荐根据手术类型及患者耐受性在术后尽早（<24小时）开始肠内营养[45]。国内有小样本前瞻性对照研究指出，拟行胃癌根治术的患者在围手术期接受肠内免疫营养补充，可提高术后免疫及肠道屏障功能，减少炎症反应及术后并发症[46]。也有荟萃分析指出，胃肠道手术患者在术后接受肠内联合肠外营养，在术后恢复、营养和免疫指标方面优于单纯肠内营养/肠外营养，单纯肠内营养的患者术后腹泻、恶心呕吐、腹胀的发生率要高于肠内肠外营养联合的患者[47]。

对于晚期癌症患者，在开始静脉营养之前，控制影响进食的相关症状以改善口服热量和通过肠内营养加强营养补充是必要的[48]。而对患有慢性肠功能衰竭患者，目前一些国内外的专家共识推荐采用家庭肠外营养的方式进行营养补充[49]。除去常见的营养素补充，目前的临床研究显示已有药物可治疗肿瘤恶病质，阿那莫林是一种选择性的口服胃饥饿素受体激动剂，具有增强体重、肌肉质量以及食欲的作用[50]。

炎症是疾病期间营养不良的关键驱动因素，通常伴随代谢紊乱，蛋白水解和自噬，其会进一步加重肿瘤患者的肌肉减少，与预后不良有显著的相关性[51]。CRP是重要的炎症指标之一，其与肿瘤患者营养治疗的作用密切相关。对于CRP低浓度（<10 mg/dl）和中等浓度（CRP 10-100 mg/dl）的患者，研究显示常规的营养治疗对肿瘤患者的生存具有显著改善，而高浓度的患者则未观察到该作用[52]。因此，对于炎症水平较高的癌症患者，应该使用不同量及不同类型的营养(如免疫营养等)。2021年ESPEN指南建议考虑使用糖皮质激素来增加晚期厌食症癌症患者的食欲[53]。

目前有研究表明，摄入鱼油和月见草油（EPO）对乳腺癌化疗的患者具有抗炎作用[54]，抗炎饮食可以降低乳腺癌复发风险[55]。肠内免疫营养可增强胃癌根治术后的免疫功能和肠黏膜屏障功能，减少炎症反应，降低术后并发症的发生率[56]。然而目前关于癌症患者抗炎治疗方面的前瞻性随机试验依然比较缺乏。对于体内炎症指标高的患者如何进行有效的营养支持，还需未来进一步探索。

6. 放射性肺损伤的研究新进展

放射性肺损伤（Radiation-induced lung injury , RILI）是胸部放疗最常见和最严重的并发症，是胸部放疗的主要限制因素之一。在过去的一年里，许多研究人员致力于放射性肺损伤的生理发病机制、早期检测以及预测指标的研究，研究结果主要包括以下几个方面：

（1）生理发病机制：利用单细胞测序技术，构建了肺部对辐射损伤反应的交互式小鼠单细胞图谱，以此来研究不同细胞类型之间的异质性和细胞间相互作用，结果显示照射后肺内细胞通讯增加，基因表达和转录组也发生了深刻变化，揭示了在RILI 的演变过程中可能涉及的具有生物学意义的相互作用[57,58]。

‌（2）早期检测：研究人员发现X射线暗场CT成像可用于小鼠模型中RILI的早期检测[59]；使用PET/CT通过靶向CXCR4可对RILI进行早期、无创检测[60]；针对I型胶原蛋白的分子成像探针可对RILI进行无创定量检测[61]。

‌（3）预测指标：在既往接受过免疫治疗/放疗的患者中平均肺剂量 (MLD) 是 RP 的剂量学预测因素，并且整合临床/剂量学因素和放射组学特征可以为 RP 提供较高的预测能力[62,63]。过去一年中，研究人员发现高度通气肺的剂量指标、外周血CXCL10、CXCL14及CXCL2等细胞因子以及T细胞衰老生物标志物可预测NSCLC患者的放射性肺炎（RP），并且综合 CXCL10、CXCL14、CXCL2 和MLD的风险评分，其预测性能优于单个因素[64-66]。同时，上皮细胞（尤其是肺泡II型细胞）比例在照射后逐渐下降，而免疫细胞比例上升，上皮细胞/免疫细胞的比例变化也可作为预测的指标[57,67]。且免疫检查点阻断与放疗联合增加肺毒性，相关预测模型有待开发，临床对晚期放射性肺纤维化预测重视不足[68]。其中针对PD-1和TGF-β的双抗分子在小鼠荷瘤RILI模型中显示出了令人振奋的效果[69]。此外，近年来人工智能发展，机器学习和深度学习用于构建预测模型，但因模型通用性低、RILI 客观评估难、放疗技术和靶区勾画差异等，临床应用受限[70,71]。

7. NSCLC脑转移的风险预测新进展

脑转移（BM）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见且最严重的并发症之一，主要因为目前缺乏有效的治疗手段。遭受脑转移的患者中位生存时间不足1年，他们通常面临较低的生活质量和不佳的预后[72]。因此发现NSCLC中BM的预测因素具有极其重要的临床意义。既往研究揭示了几个与NSCLC患者高脑转移发生率密切相关的因素，包括非鳞状细胞肺癌亚型，尤其是腺癌、患者年龄小于60岁、血清癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的升高、淋巴结转移（特别是纵隔区域的多个淋巴结转移）、阳性的ALK基因突变以及高肿瘤突变负荷（TMB）[73]。目前建立的关于预测NSCLC脑转移高危人群的模型，有基于患者年龄、CEA水平和突变状态等多个变量构建的多元模型以及利用影像学特征的放射组学模型等[74,75]。

在过去的一年里，仍有多个研究致力于探索NSCLC脑转移的风险因素，主要包括：（1）一项利用脑脊液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的断点基序和突变特征来预测脑转移的研究，通过机器学习模型，在早期识别肺癌脑转移方面性能优异，并可以识别与预后相关的基因变异[76]。（2）另一项研究开发了一个基于DNA甲基化的预测模型，该模型不仅优于传统的临床特征，还可以仅凭血浆甲基化标志物准确区分脑转移和其他脑瘤。研究发现，特定的染色体和基因拷贝数改变（如8q23.2、21q21.3、ACTG2、BLM、FGFR3、MCL1、CCND1、EGFR、MDM2和MYC）与脑转移密切相关[77]。（3）研究者通过多模态单细胞和全基因组测序分析了未经治疗的NSCLC原发肿瘤和脑转移瘤的基因组和转录组特征。结果显示，脑转移瘤具有更高的染色体不稳定性（CIN），并且表现出神经样状态，这可能影响肿瘤的侵袭性和免疫逃逸能力，为未来的治疗策略提供了新的方向[78]。

NSCLC-BM治疗方面的进展体现在各种联合治疗中：（1）Ⅲ期HARMONi-A研究结果显示，依沃西（PD-1/VEGF双抗）联合化疗显著改善了EGFR-TKI经治的晚期EGFR阳性NSCLC患者的颅内无进展生存获益，有效降低了患者颅内肿瘤进展或死亡风险，是NSCLC脑转移患者的全新高效的免疫治疗选择[79]。此外，纳武利尤单抗和伊匹单抗联合铂类化疗对未经治疗的NSCLC脑转移患者同样显示出良好的治疗前景[80]。（2）免疫治疗联合放疗亦是脑转移的研究热点，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合全脑放射治疗（WBRT）和免疫治疗作为一线治疗已显示出显著的疗效和良好的耐受性[81]。值得一提的是，最新公布的CTONG2003研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗和放疗在未经治疗的晚期驱动基因阴性NSCLC-BM患者中显示出显著的疗效和良好的安全性，为这一难治领域带来了新曙光[82]。（3）抗血管药物（安罗替尼）联合WBRT对NSCLC多发脑转移患者有效且耐受性良好，能够增强局部控制率，显著改善患者的生存[83]。（4）化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成药物的三联疗法可以改善无敏感基因突变NSCLC脑转移患者的生存，并降低死亡风险[84]。

8. 恶液质的治疗进展

癌症恶液质是一种以进行性肌肉消耗、体重下降及代谢紊乱为特征的综合征，全球发病率高达25%-70%，显著降低患者生存质量及抗肿瘤治疗耐受性。传统治疗药物（如奥氮平、孕激素类似物及糖皮质激素）仅能部分缓解症状，但存在血栓栓塞、免疫抑制等副作用；生长激素释放肽类似物anamorelin虽在日本获批，但因未能改善骨骼肌功能而未获FDA批准。

近年研究揭示生长分化因子15（GDF-15）通过与其受体GFRAL结合，介导厌食、代谢失调及肌肉分解，在恶液质发病中起核心作用。动物实验表明，抑制GDF-15可缓解恶液质症状。基于此，Ponsegromab（PF-0694686o）——全球首个高选择性GDF-15单抗应运而生，通过阻断GDF-15/GFRAL信号通路发挥治疗作用。 2024年《新英格兰医学杂志》在线发表了一项Ⅱ期随机双盲研究 ，验证了GDF-15抑制剂在恶液质患者中的疗效[85]。该研究纳入187例血清GDF-15≥1500pg/mL的晚期非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌患者，随机分组接受100mg、200mg、400mg Ponsegromab或安慰剂，每4周注射一次，共12周。研究结果显示，在合并GDF-15水平升高的癌症恶液质患者中，使用 GDF-15 抑制剂 Ponsegromab 可增加其体重，改善机体总体活动水平，减轻恶液质相关症状。亚组分析显示：不同癌症类型、GDF-15水平及炎症状态患者均获相似疗效。常见副作用包括腹泻、贫血、低钾血症、恶心等，未显著增加额外风险。Ponsegromab作为首个靶向GDF-15的恶液质治疗药物，展现出显著疗效与良好安全性，其作用机制明确，适用于GDF-15升高的晚期癌症患者，为恶液质治疗提供了全新选择。该研究突破了传统恶病质治疗的局限性，为改善患者生存质量及治疗耐受性提供了里程碑式方案，标志着从“对症支持”向“靶向调控”的范式转变。

【主编】

袁响林    华中科技大学同济医学院附属同济医院

【副主编】

张 俊    上海交通大学医学院附属瑞金医院

张小田    北京大学肿瘤医院

熊建萍    南昌大学第一附属医院

王风华    中山大学附属肿瘤医院

章 真    复旦大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

邓 军    南昌大学第一附属医院

谷 雨    复旦大学附属肿瘤医院

关文龙    中山大学肿瘤防治中心

李 龙    华中科技大学同济医学院附属同济医院

宁 涛    天津医科大学肿瘤医院

夏 曙    华中科技大学同济医学院附属同济医院

余 昕    南昌大学第一附属医院

朱博韬    北京大学肿瘤医院

赵丽琴    上海交通大学医学院附属瑞金医院

★

参考文献（向上滑动阅览）

[1]  Lee H I, Jang B S, Lee T H, et al. Relationships between Microbiome and Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer[J]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2023, 117(2): S105.

[2] Huang X, Chen C, Xie W, Zhou C, Tian X, Zhang Z, et al. Metagenomic Analysis of Intratumoral Microbiome Linking to Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2023;117:1255–69. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2023.06.2515.

[3] Teng H, Wang Y, Sui X, Fan J, Li S, Lei X, Shi C, Sun W, Song M, Wang H, Dong D, Geng J, Zhang Y, Zhu X, Cai Y, Li Y, Li B, Min Q, Wang W, Zhan Q. Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer. Cancer Cell. 2023 Jan 9;41(1):124-138.e6.）

[4] Yi Y, Shen L, Xia F, Wang Y, Zhang H, Zhang J, et al. The gut microbiome profile predicts the severe acute toxicities in patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;111(3): S103–4.

[5] Yi Y, Lu W, Shen L, Wu Y, Zhang Z. The gut microbiota as a booster for radiotherapy: novel insights into radio-protection and radiation injury. Exp Hematol Oncol. 2023 May 22;12(1):48.

[6]史艳侠, 邢镨元, 张俊, 等. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2019,11(12):86-92.

[7] Zheng M, Wen X, Su L. Prophylactic administration of mecapegfilgrastim after chemotherapy in patients with lymphoma[J]. Ann Palliat Med, 2021,10(12):12055-12060.

[8] Wei C, Zhang Y, Wang W, et al. Optimizing Dose-Adjusted EPOCH Chemotherapy with Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factor During the COVID-19 Epidemic[J]. Cancer Manag Res, 2021,13:3219-3225.

[9]  Gu X, Zhang Y. Clinical efficacy and safety of mecapegfilgrastim in small cell lung cancer as primary prophylaxis of neutropenia post chemotherapy: a retrospective analysis[J]. Ann Palliat Med, 2021,10(7):7841-7846.

[10] Zou D, Guo M, Zhou Q. A clinical study of pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating  factor (PEG-rhG-CSF) in preventing neutropenia during concurrent chemoradiotherapy  of cervical cancer[J]. BMC Cancer, 2021,21(1):661.

[11] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid  malignancies: a real-world study[J]. Ann Transl Med, 2021,9(10):893.

[12] Miyamoto H, Kondo Y, Itobayashi E, et al. Evaluation of the associations of interlukin-7 genetic variants with toxicity and efficacy of immune checkpoint inhibitors: A replication study of a Japanese population, based on the findings of a European genome-wide association study. Hepatol Res. 2024 Dec;54(12):1215-1225.

[13] Wang Y, Xiong C, Yu W, et al. PCCA variant rs16957301 is a novel AKI risk  genotype-specific for patients who receive ICI treatment: Real-world evidence from all of us cohort. Eur J Cancer. 2024 Dec;213:115114.

[14] Cai L, Lyu Z, Zhang Y, et al. Association between programmed death protein 1-related single-nucleotide polymorphisms and immune-related adverse events induced by programmed death protein 1 inhibitors-a pilot study. Int Immunopharmacol. 2024 Dec 25;143(Pt 1):113269.

[15] Sparks JA. Pre-existing Autoimmune Diseases and Immune Checkpoint Inhibitors for Cancer Treatment: Considerations About Initiation, Flares, Immune-Related Adverse Events, and Cancer Progression. Rheum Dis Clin North Am. 2024 May;50(2):147-159.

[16] Dayna Jill Isaacs et al., Are severe immune-related adverse events more likely in patients with pre-existing autoimmune disease? JCO 41, e14599-e14599(2023).

[17] Jiasen He et al., Patterns of immune-related adverse events (irAEs) in adolescent and young adult (AYA) patients with melanoma receiving immune checkpoint inhibitors (ICIs). JCO 42, 12117-12117(2024).

[18] Cardenas MA, Prokhnevska N, Sobierajska E, et al. Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer. Nature. 2024 Dec;636(8041):224-232. doi: 10.1038/s41586-024-08076-7. Epub 2024 Oct 23. Erratum in: Nature. 2024 Nov;635(8039):E9.

[19] Suijkerbuijk KPM, van Eijs MJM, van Wijk F, Eggermont AMM. Clinical and  translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 2024 Apr;5(4):557-571.

[20] Verheijden RJ, Burgers FH, Janssen JC, et al. Corticosteroids and other immunosuppressants for immune-related adverse events and checkpoint inhibitor effectiveness in melanoma. Eur J Cancer. 2024 Aug;207:114172.

[21] Goodman, R. S. et al. Long-term outcomes of chronic immune-related adverse events from adjuvant anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. J. Clin. Oncol. 41, 9591 (2023).

[22] Barcia Durán JG, Das D, Gildea M, et al. Immune checkpoint landscape of human atherosclerosis and influence of cardiometabolic factors. Nat Cardiovasc Res. 2024 Dec;3(12):1482-1502.

[23] Gergely TG, Drobni ZD, Kallikourdis M, et al. Immune checkpoints in cardiac physiology and pathology: therapeutic targets for heart failure. Nat Rev Cardiol. 2024 Jul;21(7):443-462.

[24] Daetwyler E, Wallrabenstein T, König D, et al. Corticosteroid-resistant immune-related adverse events: a systematic review. J Immunother Cancer. 2024 Jan 17;12(1):e007409.

[25] Verheijden, R. J., van Eijs, M. J. M., May, A. M., van Wijk, F. & Suijkerbuijk, K. P. M. Immunosuppression for immune-related adverse events during checkpoint inhibition: an intricate balance. NPJ Precis. Oncol. 7, 41 (2023).

[26] Nuñez, N. G. et al. Immune signatures predict development of autoimmune toxicity in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Med 4, 113–129 (2023).

[27]  FISHER H M, WINGER J G, MILLER S N, et al. Relationship between social support, physical symptoms, and depression in women with breast cancer and pain[J/OL]. Supportive Care in Cancer: Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, 2021, 29(9): 5513-5521. DOI:10.1007/s00520-021-06136-6.

[28] ZENG X, ZHU J, LI J, et al. Patient Controlled Subcutaneous Analgesia of Hydromorphone Versus Morphine to Treat Moderate and Severe Cancer Pain: A Randomized Double-Blind Controlled Trial[J/OL]. Journal of Pain and Symptom Management, 2024, 67(1): 50-58. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2023.09.018.

[29] RUIXIN W U, QINGLIANG F, SISI G, et al. A pilot study of precision treatment for patients with lung cancer pain by Longteng Tongluo recipe using serum genomics[J/OL].  Journal of Traditional Chinese Medicine = Chung I Tsa Chih Ying Wen Pan, 2024, 44(5): 1006-1016. DOI:10.19852/j.cnki.jtcm.20240828.005.

[30] DOU Y N, LIU Y, DING W Q, et al. Single-neuron projectome-guided analysis reveals the neural circuit mechanism underlying endogenous opioid antinociception[J/OL]. National Science Review, 2024, 11(7): nwae195. DOI:10.1093/nsr/nwae195.

[31] YIN G, DUAN K, DONG D, et al. Central control of opioid-induced mechanical hypersensitivity and tolerance in mice[J/OL]. Neuron, 2024, 112(23): 3897-3923.e10. DOI:10.1016/j.neuron.2024.09.014.

[32] YIN Y, ZHAO P, XU X, et al. Piezoelectric Analgesia Blocks Cancer-Induced Bone Pain[J/OL]. Advanced Materials (Deerfield Beach, Fla.), 2024, 36(36): e2403979. DOI:10.1002/adma.202403979.

[33] Hebuterne X, Lemarie E, Michallet M, et al.Prevalence of malnutrition and current use of nutrition support in patients with cancer. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014; 38: 196–204.

[34] Planas M, Alvarez-Hernandez J, Leon-Sanz M,et al. Prevalence of hospital malnutrition in cancer patients: a sub-analysis of the PREDyCES® study. Support Care Cancer 2016; 24: 429–435.

[35] Pressoir M, Desne S, Berchery D, et al.Prevalence, risk factors and clinical implications of malnutrition in French comprehensive cancer centres. Br J Cancer 2010; 102: 966–971.

[36] Muscaritoli M, Lucia S, Farcomeni A, et al.Prevalence of malnutrition in patients at first medical oncology visit: the PreMiO study.Oncotarget 2017; 8: 79884–79896.

[37] Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I, et al.Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss. J Clin Oncol 2015; 33:90–99.

[38] Bozzetti F, Mariani L, Lo Vullo S, Group SW, Amerio ML, Biffi R, et al. The nutritional risk in oncology: a study of 1,453 cancer outpatients. Support Care Cancer. 2012;20(8):1919-28.

[39] Zhang Z, Wan Z, Zhu Y, et al. Prevalence of malnutrition comparing NRS2002, MUST, and PG-SGA with the GLIM  criteria in adults with cancer: A multi-center study[J]. Nutrition, 2021,83:111072.

[40] Kiss N, Steer B, de van der Schueren M, et al. Comparison of the prevalence of 21 GLIM phenotypic and etiologic criteria combinations and association with 30-day outcomes in people with cancer: A retrospective observational study. Clin Nutr. 2022;41(5):1102-1111.

[41] FU H, WANG L, ZHANG W, et al. Diagnostic test accuracy of ultrasound for sarcopenia diagnosis: A systematic review and meta-analysis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023;14(1):57-70.

[42] Tang T, Xie L, Hu S, et al. Serum creatinine and cystatin C-based diagnostic indices for sarcopenia in advanced non-small cell lung cancer. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022;13(3):1800-1810.

[43] Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer[J]. Clin Nutr, 2021,40(5):2898-2913.

[44] Adamsen L, Quist M, Andersen C, et al.Effect of a multimodal high intensity exercise intervention in cancer patients undergoing chemotherapy: randomised controlled trial. BMJ 2009; 339: b3410.

[45] 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性肿瘤患者营养治疗指南2024.

[46] Ma MW, et al. Perioperative Enteral Immunonutrition Support for the Immune Function and Intestinal Mucosal Barrier in Gastric Cancer Patients Undergoing Gastrectomy: A Prospective Randomized Controlled Study. Nutrients. 2023.

[47] Cai MX, et al. Efficacy and Safety of a Combination of Enteral and Parenteral Nutrition Support in the Postoperative Period for Patients with Gastrointestinal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Balkan Med, 2025

[48] Cheville AL, Kollasch J, Vandenberg J, et al.A home-based exercise program to improve function, fatigue, and sleep quality in patients with stage IV lung and colorectal cancer: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage 2013; 45: 811–821.

[49] Amano K, Maeda I, Ishiki H, et al. Effects of enteral nutrition and parenteral nutrition on survival in patients with  advanced cancer cachexia: Analysis of a multicenter prospective cohort study[J]. Clin Nutr, 2021,40(3):1168-1175.

[50] Brandt C F, Hvistendahl M, Naimi R M, et al. Home Parenteral Nutrition in Adult Patients With Chronic Intestinal Failure: The  Evolution Over 4 Decades in a Tertiary Referral Center[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2017,41(7):1178-1187.

[51] Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, Friend J, Duus EM, Yan Y, et al. Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2016;17(4):519-31.

[52] Armstrong VS, Fitzgerald LW, Bathe OF. Cancer-Associated Muscle Wasting-Candidate Mechanisms and Molecular Pathways. Int J Mol Sci. 2020;21(23).

[53] Bargetzi L, Bargetzi M, Laviano A, Stanga Z, Schuetz P. Inflammation reduces the effect of nutritional therapy on clinical outcomes in cancer patients. Ann Oncol. 2021;32(11):1451-2.

[54] Arsic A, Krstic P, Paunovic M, Nedovic J, Jakovljevic V, Vucic V. Anti-inflammatory effect of combining fish oil and evening primrose oil supplementation on breast cancer patients undergoing chemotherapy: a randomized placebo-controlled trial. Sci Rep. 2023;13(1):6449.

[55] Ramirez AG, Parma DL, Munoz E, Mendoza KD, Harb C, Holden AEC, et al. An anti-inflammatory dietary intervention to reduce breast cancer recurrence risk: Study design and baseline data. Contemp Clin Trials. 2017;57:1-7.

[56] Ma M, Zheng Z, Zeng Z, Li J, Ye X, Kang W. Perioperative Enteral Immunonutrition Support for the Immune Function and Intestinal Mucosal Barrier in Gastric Cancer Patients Undergoing Gastrectomy: A Prospective Randomized Controlled Study. Nutrients. 2023;15(21).

[57] CURRAS-ALONSO S，SOULIER J，DEFARD T，et al. An interactive murine single-cell atlas of the lung responses to radiation injury[J]. Nat Commun，2023，14(1)：2445.

[58] MA L，YE Y，LU H，et al. A Study on the Radiosensitivity of Radiation-Induced Lung Injury at the Acute Phase Based on Single-Cell Transcriptomics[J]. Front Immunol，2022，13：941976.

[59] GASSERT F T，BURKHARDT R，GORA T，et al. X-ray Dark-Field CT for Early Detection of Radiation-induced Lung Injury in a Murine Model[J]. Radiology，2022，303(3)：696-698.

[60] PEI J，CHENG K，LIU T，et al. Early, non-invasive detection of radiation-induced lung injury using PET/CT by targeting CXCR4[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2024，51(4)：1109-1120.

[61] ABSTON E，ZHOU I Y，SAENGER J A，et al. Noninvasive Quantification of Radiation-Induced Lung Injury Using a Targeted Molecular Imaging Probe[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2024，118(5)：1228-1239.

[62] BI J，MENG R，YANG D，et al. Dosimetric predictors of radiation pneumonitis in patients with prior immunotherapy exposure: A multi-institutional analysis[J]. Radiother Oncol，2024，190：110040.

[63] NIE T，CHEN Z，CAI J，et al. Integration of dosimetric parameters, clinical factors, and radiomics to predict symptomatic radiation pneumonitis in lung cancer patients undergoing combined immunotherapy and radiotherapy[J]. Radiother Oncol，2024，190：110047.

[64] FLAKUS M J，KENT S P，WALLAT E M，et al. Metrics of dose to highly ventilated lung are predictive of radiation-induced pneumonitis in lung cancer patients[J]. Radiother Oncol，2023，182：109553.

[65] KIM K H，PYO H，LEE H，et al. Association of T Cell Senescence with Radiation Pneumonitis in Patients with Non-small Cell Lung Cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2023，115(2)：464-475.

[66] XIAO L，LI Y，WANG S，et al. Early prediction of radiation pneumonitis in patients with lung cancer treated with immunotherapy through monitoring of plasma chemokines[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2025.

[67] WANG Y，ZHANG J，SHAO C. Cytological changes in radiation-induced lung injury[J]. Life Sci，2024，358：123188.

[68] GUO X，CHEN S，WANG X，et al. Immune-related pulmonary toxicities of checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: Diagnosis, mechanism, and treatment strategies[J]. Front Immunol，2023，14：1138483.

[69] WANG S，XU D，WANG Y，et al. A bifunctional antibody targeting PD-1 and TGF-β signaling has antitumor activity in combination with radiotherapy and attenuates radiation-induced lung injury[J]. Cancer Immunol Res，2025.

[70] HINDOCHA S，HUNTER B，LINTON-REID K，et al. Validated machine learning tools to distinguish immune checkpoint inhibitor, radiotherapy, COVID-19 and other infective pneumonitis[J]. Radiother Oncol，2024，195：110266.

[71] CHEN Z，YI G，LI X，et al. Predicting radiation pneumonitis in lung cancer using machine learning and multimodal features: a systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy[J]. BMC Cancer，2024，24(1)：1355.

[72] Hao Y, Li G. Risk and prognostic factors of brain metastasis in lung cancer patients: a Surveillance, Epidemiology, and End Results population?based cohort study. Eur J Cancer Prev. 2023;32(5):498-511.

[73] An N, Jing W, Wang H, et al. Risk factors for brain metastases in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Med. 2018;7(12):6357-6364.

[74] Cacho-Díaz B, Cuapaténcatl LD, Rodríguez JA, Garcilazo-Reyes YJ, Reynoso-Noverón N, Arrieta O. Identification of a high-risk group for brain metastases in non-small cell lung cancer patients. J Neurooncol. 2021;155(1):101-106.

[75] Chu X, Gong J, Yang X, Ni J, Gu Y, Zhu Z. A "Seed-and-Soil" Radiomics Model Predicts Brain Metastasis Development in Lung Cancer: Implications for Risk-Stratified Prophylactic Cranial Irradiation. Cancers (Basel). 2023;15(1):307.

[76] Qin X, Bai Y, Zhou S, et al. Early diagnosis of brain metastases using cerebrospinal fluid cell-free DNA-based breakpoint motif and mutational features in lung cancer. Clin Transl Med. 2023;13(3):e1221.

[77] Zuccato JA, Mamatjan Y, Nassiri F, et al. Prediction of brain metastasis development with DNA methylation signatures. Nat Med. 2025;31(1):116-125.

[78] Tagore S, Caprio L, Amin AD, et al. Single-cell and spatial genomic landscape of non-small cell lung cancer brain metastases. Nat Med. Published online February 27, 2025.

[79] HARMONi-A Study Investigators, Fang W, Zhao Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332(7):561-570.

[80] Tsuchiya-Kawano Y, Shiraishi Y, Tanaka K, et al. Nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy for non-small cell lung cancer with untreated brain metastases: A multicenter single-arm phase 2 trial (NIke, LOGiK 2004). Eur J Cancer.

[81] Luo S, Li P, Zhang A, et al. G-CSF improving combined whole brain radiotherapy and immunotherapy prognosis of non-small cell lung cancer brain metastases. Int Immunopharmacol. 2024;130:111705.

[82] Li YS, Yu Q, Bu Q, et al. First-Line Camrelizumab Versus Placebo Plus Chemotherapy With or Without Radiotherapy for Brain Metastases in NSCLC: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. Published online February 8, 2025.

[83] Gu D, Yu H, Ding N, et al. A phase II study of anlotinib plus whole brain radiation therapy for patients with NSCLC with multiple brain metastases. Ann Med. 2024;56(1):2401618.[12] Yang D, Munai E, Zeng S, et al. Triple therapy boosts survival in NSCLC patients with brain metastases: a retrospective cohort study of chemotherapy, ICIs, and antiangiogenic agents. Cancer Immunol Immunother. 2024;73(11):226. Published 2024 Sep 6.

[84] Yang D, Munai E, Zeng S, et al. Triple therapy boosts survival in NSCLC patients with brain metastases: a retrospective cohort study of chemotherapy, ICIs, and antiangiogenic agents. Cancer Immunol Immunother. 2024;73(11):226. Published 2024 Sep 6.

[85] Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024 Dec 19;391(24):2291-2303. doi: 10.1056/NEJMoa2409515. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39282907.

[86] Suijkerbuijk KPM, van Eijs MJM, van Wijk F, Eggermont AMM. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 2024 Apr;5(4):557-571.

[87] HUTTUNEN M H, PAANANEN M, MIETTUNEN J, et al. Multidisciplinary management of persistent pain in primary care-A systematic review[J/OL]. European Journal of Pain (London, England), 2024, 28(6): 886-900. DOI:10.1002/ejp.2240.

[88] SALAMA V, GODINICH B, GENG Y, et al. Artificial Intelligence and Machine Learning in Cancer Pain: A Systematic Review[J/OL]. Journal of Pain and Symptom Management, 2024, 68(6): e462-e490. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2024.07.025.

[89] GRONINGER H, VIOLANTI D, METE M. Virtual reality for pain management in hospitalized patients with cancer: A randomized controlled trial[J/OL]. Cancer, 2024, 130(14): 2552-2560. DOI:10.1002/cncr.35282.