中国抗癌协会

1. 概述

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）与国家癌症中心最新数据显示：我国癌症发病率和死亡率在近年来持续攀升，2022年，中国新增恶性肿瘤病例约482.5万例，占全球总发病数的24.2%。癌症死亡病例257万例，占全球病例的26.5%。其中，肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌和胃癌是中国最常见的五种恶性肿瘤，合计占中国全部恶性肿瘤新发病例的57.4%。肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，是中国人群死亡率前5位的疾病，合计死亡数量占全部癌症死亡总数的67.5%。癌症防治形势依然严峻。中国抗癌协会提出“肿瘤防治，赢在整合”的理念，积极推动与肿瘤研究相关的学者进行学科交叉以及优势资源整合，以此共同提升我国肿瘤防治的水平，为实现“健康中国 2030”的战略目标提供服务。

自本世纪初起，纳米科学与肿瘤学均实现了迅猛发展。鉴于纳米颗粒所独具的尺度效应优势，以及临床上对于肿瘤分子影像和精准药物递送的要求不断提高，这两个学科之间的交融日益紧密，进而催生出一批基于纳米技术的分子影像造影剂和治疗药物。在纳米肿瘤诊疗技术持续进行“从实验台到病床”的大量尝试过程中，人们对纳米诊疗制剂临床优势的生物学基础以及优势应用场景的认识也在不断深化，并且持续推动着纳米诊疗新技术和制剂的发展。本报告将主要聚焦于纳米材料在肿瘤治疗领域的最新进展。

2. 我国纳米材料肿瘤治疗的研究进展                        

2.1 本学科研究新进展        

2.1.1 化学疗法     化学疗法是治疗癌症的一种主要方法，它通过使用化学药物来杀死癌细胞或抑制其生长和扩散，尽管化疗是治疗癌症的有效手段，但化疗存在原发性或获得性耐药，且化疗无法完全区分癌细胞和正常快速分裂的细胞（如骨髓细胞、毛囊细胞、胃肠道上皮细胞等），因此会对正常组织造成一定的损害。目前，使用纳米技术的药物输送系统可以针对化疗耐药机制，显著改善药物在体内的分布、靶向性和疗效，同时降低对正常组织的毒副作用。纳米递送系统将小分子化疗药物负载到纳米颗粒（NPs）进行输送可增强药物蓄积，提高渗透性和保留（EPR）效应，并大大减少对健康组织的不利影响。胰腺导管腺癌（PDAC）由于细胞外基质（ECM）过度表达，形成限制化疗药物深部组织渗透的物理屏障，导致药物在PDAC肿瘤组织中积聚不良。PDAC化疗效果与预后极差，是中国乃至世界范围5年生存率最低的肿瘤。浙江大学李博文团队报告了一种基于PDAC细胞膜包被的金纳米笼 （AuNC）的肿瘤微环境（TME）响应性纳米药物，可共同递送化疗药物（GEM）和氮氧化物（NO）供体（L-Arg），以增强药物蓄积并降低化疗耐药性[1]。高谷胱甘肽（GSH）水平可以触发纳米药物上二硫键的断裂，从而释放 GEM。此外，升高的ROS水平可以激活L-Arg产生NO，从而协同促进GEM通过血管舒张和PDAC肿瘤组织中血管的正常化渗透到深层组织。同时，AuNCs不仅可以作为化疗的光热剂，还可以产生光声信号来监测药物的积累和分布。正如预期的那样，该策略在治疗不同的异种移植小鼠模型中表现出色，尤其是原位和患者来源的异种移植模型。目前的研究定义了一种治疗PDAC肿瘤的有用治疗工具。     2.1.2 光热疗法     近几十年来，光热疗法（PTT）作为一种新兴的癌症治疗技术，在癌症治疗领域引起了广泛关注。这种方法主要依赖于光热剂，光热剂能够吸收光，然后在局部高效的将光能转化为热能，造成不可逆的细胞损伤。中南大学湘雅二医院牛诚诚研究团队将一种广泛应用于临床的前哨淋巴结显像剂碳纳米颗粒悬浮注射液（CNSI）和β-甘油磷酸钠（β-GP）添加到温度敏感的壳聚糖（CS）水凝胶（CS/GP@ CN）作为PTT的试剂[2]。CS/GP@CN水凝胶的纳米碳水凝胶不仅具有良好的生物相容性，在808 nm激光照射下具有良好的PTT效果，而且还能促进树突状细胞的成熟，刺激抗肿瘤免疫反应，并在肿瘤细胞中具有非凡的抗转移作用。     2.1.3 光动力学治疗     光动力疗法是一种利用光动力反应来治疗疾病的新兴方法。它主要由氧、光敏剂和激发光三个基本要素组成。其原理是肿瘤组织选择性摄取光敏剂并储存在其中，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激活，产生光敏效应。激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。尽管PDT在肿瘤治疗方面取得了重大进展，但仍受限于光穿透性差，以及PDT过程中肿瘤缺氧微环境与耗氧量失衡，极大地降低了肿瘤治疗效果。吉林大学董彪/刘海鹏团队构建了一种具有高组织穿透性和自生氧能力的高效 PDT 纳米系统，用于解决缺氧问题从而提高肿瘤治疗效果[3]。通过将二氢卟酚Ce6和上转换纳米粒子 （UCNPs）封装在超薄硅烷（UCNPs-Ce6@Silane）中，近红外光（NIR）激发获得了几乎纯的上转换红光和红光进一步激发Ce6分子发挥PDT效应以进行有效的肿瘤治疗。在此过程中，近红外光可以更深入地穿透肿瘤组织，使该过程具有更好的生物学效应。针对肿瘤缺氧微环境，在UCNPs-Ce6@Silane NPs表面进一步修饰MnO2纳米酶，可以催化肿瘤内过量的过氧化氢分解，为PDT提供充足的氧气。从细胞水平和动物模型的实验中可以证明，该复合纳米平台具有显著的自氧化性能、充足的ROS产生和出色的组织渗透能力。     2.1.4 化学动力学治疗     化学动力学治疗（CDT）是一种新型肿瘤治疗技术，它结合了纳米技术和肿瘤微环境的特异性特点，通过触发化学反应生成具有毒性或破坏作用的活性分子，从而选择性地作用于肿瘤组织，近年来受到广泛关注。2016年，步文博教授和施剑林院士团队提出了肿瘤化学动力学疗法，引起了国际医学界的高度重视，并于2021年入选科睿唯安与中国科学院联合发布的《2021研究前沿》化学与材料科学领域的“重点热点前沿”研究方向。CDT是利用肿瘤微环境激活纳米药物芬顿（类芬顿）反应，产生强氧化性羟基自由基（?OH），用于肿瘤特异性治疗。四川大学李建树教授团队以肿瘤细胞膜伪装的介孔Fe3O4纳米粒子负载全氟戊烷（PFP）和葡萄糖氧化酶（GOx）作为肿瘤微环境自适应纳米平台（M-mFeP@O2-G），协同增强CDT的抗肿瘤作用[4]。介孔Fe3O4纳米粒子被选为光热和芬顿反应的诱导剂和纳米载体。GOx消耗肿瘤细胞内的葡萄糖以使细胞饥饿，同时产生H2O2用于随后的?OH生成。此外，可携带O2的PFP可缓解肿瘤细胞的缺氧状态，并为级联反应提供O2。最后，NPs被骨肉瘤细胞膜伪装，赋予NPs同源靶向和免疫逃逸能力。体内和体外评估均显示M-mFeP@O2-G的高协同治疗功效，具有理想的肿瘤抑制率（90.50%），表明该平台在临床治疗癌症方面的巨大潜力。     2.1.5 基因治疗     肿瘤基因治疗是一种利用基因工程技术来治疗或预防癌症的前沿医学方法。基因治疗通过直接改变患者体内的基因表达或功能，来抑制肿瘤的生长转移，包括恢复或增强基因功能、降低异常基因致病性、抑制某些基因的表达、增强免疫力等方面。基因治疗的载体被认为是基因治疗的重要因素，设计低毒高效的基因载体是基因治疗领域的一项重要任务。传统的病毒载体存在一些安全问题，如免疫原性和外源性插入突变问题。基于纳米技术的非病毒载体克服了病毒载体的缺点，通过修饰可以达到更高的疗效。例如，共价有机骨架（COF）材料在生物医学领域具有很大的开发价值。然而，COF材料的巨大尺寸和较差的分散性严重限制了其应用。中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士团队在微波的辅助下成功制备了尺寸均匀、分散性好的COF NPs[5]。通过加入一些阳离子聚合物或胺小分子，可以进一步提高COF的分散性，并增加其表面电荷。制备的阳离子COF纳米颗粒（CLZU NPs）具有优异的基因转染能力和良好的生物相容性。这种基于COF的基因载体为基因载体设计提供了新的方向。     2.1.6 免疫治疗     免疫疗法是一种通过增强或调节人体免疫系统来对抗癌症的治疗方法，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗、细胞因子疗法等多个方面。免疫治疗作为一种革命性的癌症治疗方法，近年来取得了显著进展，但同时也面临许多挑战，比如“冷肿瘤”问题、免疫原性低肿瘤、抑制性肿瘤免疫微环境。纳米技术与免疫疗法的结合可以提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。吉林大学陈芳芳教授团队基于血液肿瘤急性髓系白血病（AML）在标准治疗方法存在的瓶颈问题，探索以纳米材料为基础的免疫疗法[6]。作为一种创新的治疗手段，纳米材料能够通过靶向特定细胞或组织，增强药物递送效果并激活免疫系统的抗肿瘤反应。研究结果表明，表面修饰为羧基（IONPs-COOH）的氧化铁纳米材料能够通过补体蛋白冠增强巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用，进而发挥抗白血病效果，同时还能呈递肿瘤抗原并启动适应性抗肿瘤免疫反应；而氨基（IONPs-NH2）和羟基（IONPs-OH）功能化的氧化铁纳米材料未表现出类似的抗白血病效果。该差异主要来源于补体蛋白冠的形成与激活途径的不同。不同的补体蛋白冠不仅决定了纳米材料的半衰期，还深刻影响了它们与免疫系统的相互作用，从而引发不同甚至相反的免疫反应。这些发现为开发更具靶向性的免疫疗法提供了重要的理论依据，也进一步认识了蛋白质冠对纳米材料免疫效能的深远影响，为纳米材料在免疫治疗中的应用提供了新视角。     2.1.7 联合治疗     联合治疗是肿瘤治疗重要的治疗策略，通过结合多种治疗手段，优化治疗效果，克服单一治疗方法的局限性，联合治疗在肿瘤治疗中扮演着至关重要的角色。为了达到更好的治疗效果和降低毒性，大多数报道的研究使用多功能药物治疗肿瘤。纳米技术为多种药物递送方法的组合提供了广阔的平台和选择性，有助于优化药物递送方案，实现优势互补，增强抗肿瘤效果。例如，尽管RNA裂解DNA酶（DNAzyme）在基因调控方面具有巨大潜力，但其应用受到治疗效果低和缺乏细胞特异性控制的限制。国家纳米科学中心李乐乐研究员团队提出了一种基于DNAzyme的纳米杂交体，设计用于超声（US）控制、酶激活的mRNA调节，使肿瘤细胞选择性联合治疗成为可能[7]。纳米杂交体是通过酶促触发的治疗性DNA酶（En-Dz）和天然声敏剂血红蛋白（Hb）的配位定向自组装构建。受控的 US 暴露诱导Hb产生活性氧，这不仅促进了En-Dz的高效内体逃逸，还促进了特异性酶从细胞核到细胞质的易位，从而增强基因调控功效。值得注意的是，酶触发的、时空控制的En-Dz催化活性激活导致治疗中癌细胞选择性增强。此外，酶激活的mRNA调节和声动力学疗法的结合显着增强了体外和体内的抗肿瘤疗效。这项工作强调了整合声动力学策略的潜力，以克服当前基于DNAzyme的基因调节因子的局限性，为精确的肿瘤治疗提供了一种时空控制的方法。                        2.2 国内相关重大计划和研究项目        2.2.1 国内研究项目     （1）靶向栓塞治疗肝癌的生物纳米栓塞剂抗肿瘤活性与体内效应研究 该重大项目的负责人为国家纳米科学中心聂广军研究员。为解决临床现有肿瘤血管栓塞剂靶向性差、栓塞不彻底、操作复杂、治疗费用高等问题，切实提高肝癌患者的生存期与生活质量，项目组构建了多种新型生物纳米栓塞剂，精准、高效的诱发肿瘤血管内血栓形成，快速、长久阻断肝癌血供。此外，为了进一步提高肝癌血管栓塞治疗的疗效，项目组将肝癌的血管栓塞治疗与化疗、免疫治疗等疗法高效的联合起来，利用纳米平台的集成优势，在栓塞肿瘤血管的同时释放化疗药物与免疫检查点抑制剂。相比临床现有肿瘤血管栓塞剂，新型肿瘤血管栓塞药物具有给药方便、疗效更好、安全性更高等独特优势。实验结果表明，项目组发展的多功能肿瘤血管栓塞剂可以显著提高肿瘤的抑制率并有效延长小鼠的生存期。在本项目的资助下，项目组发展5种新型生物纳米栓塞剂，发表SCI论文33篇，包括Nature Biotechnology，Nature Biomedical Engineering，Science Translational Medicine等多篇国际权威期刊。申请中国发明专利8项，转化专利1项，并成功孵化“北京君全智药科技有限公司”与“北京易维智药科技有限公司”两家高科技生物医药公司。 （2）肿瘤靶向和双硫交联的多功能高分子纳米药物 该重大项目的负责人为苏州大学钟志远教授。纳米药物为肿瘤的靶向治疗提供了一新策略，然而因其不够稳定、药物易泄露、靶向性不强、药物在肿瘤细胞内释放慢、制备复杂等问题，临床治疗效果欠佳。本项目创新研发一系列具独立知识产权的肿瘤靶向和双硫交联稳定的多功能高分子纳米载体和药物，包括（i）囊泡化疗药物和分子靶向药物，实现了恶性血液肿瘤和实体瘤的高效靶向化疗和分子药物治疗；（ii）不对称膜囊泡，实现了蛋白药物、溶瘤肽、siRNA、免疫佐剂等生物药物的高效装载和体内靶向递送，有力提升了恶性肿瘤的生物治疗和免疫治疗效果；（iii）胶束纳米化疗药物和分子靶向药物，实现了恶性肿瘤的高效化疗和分子靶向治疗。项目执行期间，在国际主流期刊已发表论文91篇，授权中国发明专利34件、PCT国际专利3件，8件专利转让给博瑞生物医药（苏州）股份有限公司（科创板上市企业），同时签订了400万元的横向合作开发合同；共培养博士7人、硕士13人，1人次获得江苏省普通高校研究生科研创新计划项目的资助，2人次获得百特中国青年研究者奖，1人现为南京中医药大学特聘教授，1人为复旦大学青年研究员。项目负责人应邀在重要国际学术会议上作邀请报告12次，作为大会主席组织了第五届新型高分子材料与控制释放国际会议（SIPCD 2018），于2018年入选美国医学与生物工程院会士，2018-2021年连续4年入选全球高被引科学家，2015-2019年担任Biomacromolecules副主编，2019起担任药剂学重要期刊Journal of Controlled Release副主编，担任Materials Today，Acta Pharmaceutica Sinica B，Biomacromolecules，Nanotechnology，PLoS One，Materials Today Chemistry，The Journal of Gene Medicine等国际期刊及《药学学报》编委。 （3）基于红细胞膜的靶向纳米释药系统抗乳腺癌的肺转移研究 该重点项目负责人为中国科学院上海药物研究所李亚平研究员。肺转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因，发展易被肿瘤细胞摄取、药物释放可控的红细胞膜包覆的纳米载药系统有望在抗乳腺癌肺转移方面取得突破。该项目构建了4种基于红细胞膜的新型纳米递药系统，显著延长了紫杉醇、阿霉素、多西他赛和顺铂等药物的血液循环时间，增加了瘤内药物蓄积，显著抑制了乳腺癌原发灶肿瘤生长和肺转移。证明了红细胞膜包覆与光敏剂的光热和光动力效应结合，能够增强药物的瘤内渗透性和控制药物释放；证明乙酰肝素酶敏感性药物释放机制可实现肿瘤特异性细胞毒性；证明基于红细胞膜的化疗药-光敏剂联合递药系统能够实现化疗和光热、光动力疗法的协同增效。相关研究在国际重要学术刊物上发表高质量论文21篇，其中SCI论文19篇，IF>30的3篇，20<IF<30的1篇，10<IF<20的12篇。申请相关专利3项，获授权2项。培养博士研究生9人，硕士研究生6人。获2020年国家自然科学二等奖1项，获2020年中国药学会科学技术一等奖1项。该研究成果为利用新型纳米载药系统治疗转移性乳腺癌提供了新的思路和手段，对有效提高乳腺癌治疗效果、降低乳腺癌的死亡率具有重要参考意义。 （4）肿瘤化学动力学疗法的材料化学基础 该重点项目的负责人为复旦大学步文博教授。肿瘤治疗是临床研究的热点之一，而化学动力学疗法作为一种新兴的治疗方式，展现出巨大的潜力。然而，要实现高效的肿瘤化学动力学疗法，需要深入了解其材料化学基础。该研究从材料角度出发，探索了肿瘤化学动力学疗法所需的关键材料的合成、结构和性质。通过理论模拟和实验验证，得出了一系列重要结果：首先，材料的化学结构对疗效具有关键影响；其次，纳米材料在肿瘤化学动力学疗法中具有巨大潜力；第三，材料的载荷能力和释放性能对治疗效果具有重要影响。因此，该研究对肿瘤化学动力学疗法的材料化学基础进行了全面的分析和讨论，为优化肿瘤治疗方案提供了重要的理论支持。这些研究成果将有助于进一步推动肿瘤化学动力学疗法的发展与应用。 （5）荷载纳米粒子的人iPS细胞靶向诊疗胃癌的分子机制研究 该项目负责人为上海交通大学崔大祥教授。胃癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，纳米技术在癌症治疗中展现出巨大的潜力。该研究旨在探索使用纳米粒子荷载人诱导多能干细胞（iPS细胞）并实现针对胃癌细胞的靶向诊疗的分子机制。该研究首先构建了具有iPS细胞标记的NPs，并证实其对胃癌细胞具有高度选择性。接下来，利用转录组学和蛋白质组学技术，分析了NPs荷载的iPS细胞在胃癌细胞中的作用机制。该研究发现，NPs导致iPS细胞释放出特定的细胞因子，进而抑制胃癌细胞的增殖和促进凋亡。进一步研究表明，这种效应与iPS细胞的转录调控和细胞信号传导途径的改变有关。此外，该研究进一步探究了NPs的荷载效率和释放特性对于治疗效果的影响。通过体内实验证实，NPs荷载的iPS细胞治疗可显著抑制胃癌的生长，并且具有较低的毒性。因此，该研究揭示了荷载NPs的人iPS细胞靶向诊疗胃癌的分子机制，为开发精准治疗胃癌的新策略提供了理论基础。 （6）仿生多孔聚合物微球支架用于CAR-T细胞治疗实体瘤的研究 该重点项目的负责人为浙江大学顾臻教授。CAR-T细胞疗法已被证实具有治疗实体瘤的潜力，但其应用受限于肿瘤微环境导致的局部免疫抑制和细胞传递问题。该研究针对这些挑战，提出了一种基于仿生多孔聚合物微球支架的新策略。该支架能够通过调节内部孔隙结构和表面电荷，增加CAR-T细胞的持久性和转移率。在体外实验中，该支架成功促进了CAR-T细胞的扩增和杀伤肿瘤细胞的活性。进一步的体内研究表明，该支架可靶向肿瘤组织，并显著增强了CAR-T细胞的浸润、生存和抗肿瘤效应。这项研究为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了一种创新的策略，为进一步优化肿瘤免疫治疗的研究指明了方向。     2.2.2 国内研究计划     （1）基于纳米等离激元芯片彩色显微成像和人工智能图像分析的肿瘤特征分子功能可视化检测 该重大研究计划的负责人为华中科技大学刘钢教授。等离激元共振（SPR）生物传感器可以实时、无需标记、高分辨率以及无背景干扰的动态测量生物分子如肿瘤标志物蛋白分子间的互相作用过程，并已经作为重要的科学实验手段广泛应用于肿瘤药物筛选，免疫治疗和肿瘤细胞通路分子互作基础研究中。然而由于受到常规SPR成像技术的制约限制了其在实际生物传感应用中的灵敏度、特异性和重复性。本项目研究了基于三维多层复合材料纳米结构等离激元共振（NanoSPR）芯片和显微成像分析的新器件理论和实验检测方法，来实现性能增强的表面肿瘤蛋白分子互作的动态成像检测和数据分析。建立了NanoSPR芯片动态图像数字化二元处理方法，以及从实时芯片图像信息中有效提取蛋白分子浓度信息的泊松统计理论和方法。本项目通过机器学习与分子动力学模拟对NanoSPR生物传感器进行优化，利用传感器的动态彩色显微图像中相对灰度值的像素数目比例变化，构建了一种对高浓度肿瘤蛋白样本依赖性小的、可检测动力学参数范围宽的动力学参数测定方法。综上，已按照研究目标完成项目，并取得一定成果。目前已发表8篇高质量文章，1篇在投文章，5篇发明专利。 （2）基于红细胞膜构建自供氧仿生纳米载体及其在光声和荧光指导下的肿瘤声动力增强治疗 该重大研究计划的负责人为华中科技大学赵元弟教授。本项目基于红细胞膜利用硫化银量子点的在体荧光和光声成像能力和声动力性能，在荧光-光声成像监测下开展原位结肠癌的声动力增强治疗研究。其基本研究思路是将硫化银量子点包裹于红细胞膜囊泡内，同时将结肠癌靶向识别分子嵌入细胞膜表面构建多功能仿生纳米探针；在荧光-光声多模态成像监测下，当探针注射进入小鼠体内后，红细胞膜的引入不仅延长了仿生纳米探针的在体循环时间，使其到达结肠肿瘤部位时，其上的靶向分子识别肿瘤细胞进而通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，而且红细胞囊泡内的天然过氧化氢酶系统也会进一步催化肿瘤部位高含量过氧化氢生成氧气从而改善肿瘤乏氧状况；之后再利用超声照射肿瘤部位，借助硫化银的声动力性能产生更多活性氧自由基，最终实现原位结肠癌的声动力增强治疗。该项目为结肠癌的治疗监测提供依据，指导抗肿瘤方案选择，为研究癌症发生发展基本规律、恶性肿瘤的高分辨成像精准诊疗提供可靠新方法。项目原预期在国际SCI期刊发表论文5~8篇，其中影响因子大于5的一区论文3~4篇，申请国家发明专利1~2项。截止目前，实际已在Nature Communications等国际SCI收录期刊上发表标注该项目资助号的论文32篇，影响因子大于5的中科院一区论文20篇（其中大于10的有13篇），授权和申请国家发明专利各1项，在成果方面超出了最初的计划。                        2.3 国内重要研究平台与研究团队        目前，我国参与纳米材料肿瘤治疗的平台和团队主要有国家纳米科学中心、西安交大、四川大学华西医院、北京大学和浙江大学等团队。其中，浙江大学与海南普利制药股份有限公司合作创制的胰腺癌纳米药物PLAT001近日获美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验批件。这是我国自主研发的首个在美国获批临床试验的纳米药物，对我国药企创新药的研发和海外布局都有着重要的示范意义。该药物通过酶响应电荷反转高分子载体介导的肿瘤主动渗透，使得跨血管内皮细胞转运“出得来”，且能够使得药物在不同细胞间连续跨细胞转运“钻得深”。目前在临床前各项试验中显示出显著疗效，有望为胰腺癌的治疗带来重大突破。西安交通大学科研团队成功研发出一种新型纳米材料，可使动物肿瘤抑制率达80%。这种纳米材料能在生物体内按需自主调控，显著提升活性氧的产生效率，进而有效抑制肿瘤生长。该纳米材料具有良好的组装驱动力，可以在肿瘤微环境停留较长时间，避免伤害正常细胞和组织，对癌细胞起到良好抑制效果。目前，该材料已完成实验室开发阶段，并在细胞和生物体层面得到了充分验证，显示出巨大的临床应用潜力。上海交通大学电子信息与电气工程学院感知科学与工程学院张宏陆副教授团队和材料科学与工程学院何前军教授、农业与生物学院张欢副教授等合作，在发展新型半导体纳米材料实现光催化细胞焦亡用于肿瘤治疗领域取得重要进展。他们设计了一种富氧空位的二维氧化钼半导体纳米材料，通过诱导细胞焦亡实现肿瘤的精准治疗。在近红外光照射下，该材料能够催化线粒体中的氧化还原反应，导致活性氧水平显著升高，触发细胞焦亡通路，导致肿瘤细胞的破裂性死亡。在小鼠乳腺癌模型中，这一材料实现了高达86.9%的肿瘤生长抑制率，且生物分布实验表明其对正常器官无明显毒性。中科院上海硅酸盐研究所施剑林和陈雨研究员在国际上首次提出“纳米催化医学”的新概念。他们制备的纳米催化材料在弱酸环境下会产生有毒物质，而肿瘤大多数是弱酸环境，若采用无毒或低毒的纳米颗粒，可在肿瘤细胞内“以毒攻毒”，实现肿瘤的高效、安全治疗。例如，研究团队成功制备出硅化镁纳米颗粒，响应肿瘤的特异性微环境，大量消耗肿瘤内氧分子，同时阻塞血管，阻止外部氧分子和养分的供给，达到肿瘤特异性的局部饥饿治疗效果。这种NPs在正常组织中无毒无害，最后氧化硅颗粒还可以彻底降解，不存在毒副作用。北京航空航天大学生物与医学工程学院教授常凌乾团队开发了一种新型纳米医疗芯片，可精准筛选肺癌免疫治疗获益人群。该芯片集肿瘤细胞捕获、基因检测等功能于一体，可高效去除肺癌病人血样中的白细胞，捕获肿瘤细胞。利用纳米电穿孔技术，芯片向活细胞内递送一种新型四面体荧光探针，能快速、精准地对细胞中的免疫标记物开展基因检测和调控。通过检测近100名非小细胞肺癌患者的外周血，证明了芯片在临床上预测免疫疗效的准确性。目前，团队正在联合北京大学肿瘤医院制定行业标准，用于肺癌免疫治疗获益人群筛选，以实现肺癌个性化医疗。国家纳米科学中心研究员王海、聂广军团队联合重庆医科大学教授冉海涛团队，成功设计了三种金属离子-氨基酸纳米结构。这种纳米结构能有效重塑肿瘤免疫抑制微环境，提升免疫检查点阻断疗法的治疗效果。他们通过将镁离子、亚铁离子和锌离子分别与L-苯丙氨酸配位，制备了纳米球、纳米针和纳米片三种纳米结构，发现这些结构能调节树突状细胞内的钾离子和钙离子，促进树突状细胞成熟，激活先天免疫反应。这为提升免疫检查点阻断疗法的疗效提供了新的研究思路。          3. 国内外研究进展比较                        3.1 国际纳米材料肿瘤治疗学科发展现状        3.1.1 国际纳米材料肿瘤治疗学科发展现状     纳米材料在国际肿瘤治疗领域的研究发展迅速，为肿瘤治疗带来了新的希望。多个国家的科研团队在不同方面取得了显著成果。在俄罗斯，科学家提出金等离子激元纳米金刚石合成法用于加热治疗黑色素瘤。通过精心设计纳米材料结构，使其能同时执行加热癌肿瘤并测量其温度两个任务。此外，这种纳米材料在动物实验中表现出了良好的肿瘤生长抑制效果，未来有望用于黑色素瘤的局部治疗。澳大利亚的研究团队开发了一系列新型金属多酚纳米粒。通过多酚修饰功能性分子，构建光诊疗纳米粒，实现了协同光热治疗以及铁死亡增强肿瘤免疫原性死亡，激发了抗肿瘤免疫效应。同时，他们还构建了多种新型铪金属多酚网络和金属多酚配位的纳米佐剂，为精准癌症治疗提供了新的思路。 美国耶鲁大学研究人员开发了一种皮肤癌治疗新方法，向肿瘤注射带有化学治疗剂的基于聚合物的纳米颗粒，该颗粒能很好地滞留在肿瘤部位并缓慢释放化合物，还可与刺激人体免疫系统的药物联合使用，减少手术需求。哥本哈根大学研究人员开发了一项更温和的癌症治疗方法，将纳米颗粒直接注入肿瘤，通过激光对微粒进行加热，从而杀死癌细胞，并且希望通过纳米颗粒注入血液循环产生作用，杀死转移的肿瘤。     3.1.2 国际新技术发展现状     国外研究人员不断探索新型纳米材料用于PTT和PDT。如开发出具有近红外二区吸收特性的纳米材料，相比传统近红外一区材料，能实现更深层次的组织穿透和更高效的光热转换，提升对肿瘤的消融效果。将PTT和PDT与其他治疗方式联合是当前研究热点。例如把光热纳米材料与化疗药物共同封装在纳米载体中，先利用光热效应打开肿瘤细胞的细胞膜通道，促进化疗药物的内吞，再结合光照产生的活性氧物质，实现光热-化疗协同治疗，增强肿瘤细胞的杀伤效果。 国际上有众多团队致力于纳米疫苗的研发。通过纳米材料负载肿瘤抗原和免疫佐剂，可有效激活机体的免疫系统，诱导特异性的抗肿瘤免疫反应。如脂质体纳米粒包裹肿瘤特异性抗原肽，能保护抗原不被降解，并促进其被抗原提呈细胞摄取，增强免疫激活效果。一些纳米材料可通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能来发挥治疗作用。比如特定的纳米材料能抑制肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制活性，使其向具有抗肿瘤作用的M1型巨噬细胞极化，从而重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。 国外在寻找更安全、高效的纳米基因载体方面取得了一定成果。像阳离子聚合物纳米粒、树形大分子等，它们具有良好的基因负载能力和较低的细胞毒性，能有效将治疗性基因递送至肿瘤细胞内，实现对肿瘤相关基因的调控。借助纳米材料的靶向特性，实现治疗性基因对肿瘤细胞的特异性传递。例如通过在纳米载体表面修饰肿瘤特异性配体，使其能够精准识别肿瘤细胞表面的受体，从而提高基因传递的靶向性和治疗效果。                        3.2 国际重大研究计划和重大研究项目        3.2.1 国际重大研究计划     （1）美国国立卫生研究院“纳米粒子激活的脑肿瘤术中可视影像与治疗（量子跃迁计划）”：美国国立卫生研究院的全美四大重点课题之一。该计划旨在开发用于脑肿瘤影像与PDT、PTT的NPs。研究人员合成了多个系列全有机、深蓝色、共价结合、水溶性、可生物降解且具有靶向作用、荧光或非荧光的NPs，为脑肿瘤的术中可视化及治疗提供了新的工具和方法。 （2）欧盟NANOTHER工程 ：欧盟投资850万欧元资助的项目。主要是使用最新的纳米技术来设计能探测和定位肿瘤的纳米颗粒，这些纳米颗粒在定位后有能力攻击和中和肿瘤。     3.2.2 国际重大研究项目     中美两国在纳米材料肿瘤治疗方面有着诸多重要的研究成果。例如，中美两国研发人员最新制备出一种可以搭载化疗药物的新型纳米材料。新材料主要成分为硒和二氧化硅，可在X射线照射下降解。动物实验表明，用肿瘤细胞膜包裹在材料表面，能准确将化疗药物引导至患处，低剂量X射线还可精确控制药物释放过程。在乳腺癌实验小鼠身上，使用该新材料搭载化疗药后，肿瘤治疗效果较常规化疗提高一倍以上，毒副作用也明显降低。同时，该化疗药还能刺激机体产生肿瘤特异性免疫反应，未来有望用于治疗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。此外，复旦大学附属中山医院袁恒锋博士与美国学者姜闻博士及梅奥诊所的科研团队共同在《自然纳米技术》杂志发表研究论文，通过设计新型抗癌纳米颗粒积极调动整个机体免疫系统来杀死癌细胞，并促进身体产生记忆系统，使肿瘤复发最小化。                        3.3 我国研究现存优势与不足        3.3.1 存在的优势     （1）自主调控和临床转化方面的突出表现：国内研究在纳米材料的自主调控和临床转化方面成绩斐然。例如，西安交通大学科研团队成功研发出一种可在生物体内按照需要实现自主调控的纳米材料，通过尾静脉注射能够快速靶向到肿瘤病变部位，外部光源可促使其产生活性氧，肿瘤抑制率可达到80%以上，且正与医院平台合作洽谈临床转化前期应用研究。华南理工大学温龙平教授和张云娇副教授团队针对不同的自噬类型发展了纳米药物通过调控自噬促进癌症治疗的新策略，同时在肿瘤酸性微环境激活型纳米材料研究方面取得重大进展，还开发了一种基于生物正交点击化学和光照控制的尺寸大小可变的智能纳米药物递送策略，用于协同光动力治疗和乏氧激活治疗，为临床转化提供了新的思路。河北医科大学药学院李蒙教授团队构建了多个用于程序化协同治疗乏氧肿瘤的新型纳米平台，促进了乏氧激活前药联合光疗在肿瘤治疗中的临床应用，推进了光疗的临床转化。 （2）多学科交叉合作的潜力：我国纳米材料肿瘤治疗研究涉及多个学科领域，如物理学、化学、生物学和医学等，为多学科交叉合作提供了广阔的空间。各学科的优势相互融合，有助于加速纳米材料肿瘤治疗的研究进展。例如，国内的科研团队在纳米材料的设计、合成、性能测试以及临床应用等方面，充分运用了多学科的知识和技术，为纳米材料在肿瘤治疗中的应用提供了有力的支持。 （3）丰富的科研资源和人才储备：我国拥有丰富的科研资源和庞大的人才储备，为纳米材料肿瘤治疗研究提供了坚实的基础。众多高校、科研机构和医院积极参与纳米材料肿瘤治疗的研究，培养了大量的专业人才。这些人才具备扎实的专业知识和创新能力，能够在纳米材料肿瘤治疗领域开展深入的研究和探索。同时，我国政府对科研的大力支持也为纳米材料肿瘤治疗研究提供了良好的政策环境和资金保障。     3.3.2 存在的不足     （1）经费保障不足：我国基础研究经费投入占比较低，纳米材料肿瘤治疗领域的基础研究人员普遍面临科研经费不足和缺乏稳定保障的问题。2020年科技工作者时间利用状况调查显示，25.6%的基础研究人员表示科研活动经费“不太充足”，20.6%表示经费“很紧张”，11.3%表示“完全没有”。基础研究经费不足，影响科研人员对纳米材料肿瘤治疗特定研究方向的持续跟踪以及研究精力的充足投入。例如，对于需要开展野外调查、数据采集等工作的纳米材料肿瘤治疗基础研究项目，经费明显不足。 （2）科研时间不足：基础研究人员科研时间不足问题明显，非科研业务占用时间较多。一方面，科研时间被会议、学习、行政等事务挤占现象普遍。68.9%的科研人员表示同意“会议、学习、行政等杂事过多，挤占了我的科研时间”的说法，其中24.1%的人表示非常同意。另一方面，科研管理占用时间过多。科研人员花费在项目申请、中期检查、结题等科研管理工作，以及经费报销上的时间较多。59.3%的科研人员表示“项目经费报销程序繁杂”，56.6%的科研人员表示“疲于应付经费审计”，67.2%的基础研究人员表示“各类人才计划申报评审占用科研人员时间过多”。 （3）经费来源渠道单一：基础研究经费来源渠道相对单一。纳米材料肿瘤治疗领域的基础研究人员当前的研究经费来源主要是竞争性经费，68%的基础研究人员没有或只有很少由单位提供的基础研究经费。而国家五大科技计划项目中，除国家重点研发计划中包括部分基础研究内容外，面向基础研究、明确支持自由探索的科研项目主要来自国家自然科学基金。 （4）资助比率降低：以国家自然科学基金为例，近年来经费总额虽然有所增加，但项目申请数增加更快，获得资助率持续走低。面上项目从25.4%降至19%，青年项目从25.3%降至17.9%。 （5）评价激励导向方面：不合理的评价激励导向难以为科研人员自由探索提供持续动力。科技评价改革政策尚未真正落地，对科研人员、科研单位的考核评价仍然存在重视量化和短期绩效指标、考核周期短的现象。高校、科研院所、医院等单位考核其人员的科研工作绩效时，最看重的指标仍是论文发表的期刊类别、数量，以及科研项目级别和科研经费数量；仅有41.6%的人表示其所在单位在职称评审中实行了代表作评价制度，13.5%的人表示在职称评审中能做到本研究方向的小同行评议；绝大部分单位的考核周期是一年一次甚至更短，两年及以上考评周期的不到两成。在强大的考评压力下，科研人员不愿意、也不敢从事耗时长、不确定性高的纳米材料肿瘤治疗基础研究尤其是自由探索研究，更倾向于选择短平快的研究项目和追逐热点，以期早出成果、快出成果。         【主编】 聂广军     国家纳米科学中心 【副主编】 李亚平     中国科学院上海药物研究所 吴爱国     中国科学院宁波材料技术与工程研究所 陈华兵     苏州大学 赵 征     陕西省肿瘤医院 于海军     中国科学院上海药物研究所 李 娜     山东师范大学 黄 鹏     深圳大学 赵 颖     国家纳米科学中心 陈芳芳     吉林大学         ★            参考文献（向上滑动阅览）    [1] Zhang, F., Hu, Q., Li, B., Huang, Y., Wang, M., Shao, S., Tang, H., Yao, Z., Ping, Y.;,Liang, T., A Biomimetic Nanodrug for Eenhanced Chemotherapy of Pancreatic tumors. 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[6] Li, Y., Wu, W., Liu, Q., Wu, Q., Ren, P., Xi, X., Liu, H., Zhao, J., Zhang, W., Wang, Z.,  lv, Y., Tian, B., Sun, S., Cui, J., Zhao, Y., Wu, J., Gao, M., Chen, F., Specific Surface-modified Iron Oxide Nanoparticles Trigger Complement-dependent Innate and Adaptive Antileukaemia Immunity. Nature Communications 2024, 15 (1), 10400. [7] Huang, H., Chen, Y., Li, L., Zheng, L., A DNAzyme-Based Nanohybrid for Ultrasound and Enzyme Dual-Controlled mRNA Regulation and Combined Tumor Treatment. Advanced Materials 2024, 36, 240903. [8] https://www.nature.com/articles/s41587-024-02342-9.. [9] https://www.nature.com/articles/s41565-023-01553-6. [10] https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y. [11] https://www.nature.com/articles/s41467-024-54810-0. [12] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c04429. [13] https://www.nature.com/articles/s41467-024-50735-w. [14] https://www.nature.com/articles/s41467-024-48606-5. [15] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8274. 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