广西医科大学靶向肿瘤学国家重点实验室 苏永婕
2025年7月16日，本人有幸线上参加了“CACA前沿播：Nature：转录起始动态过程的研究进展。此次会议邀请到了抗癌领域的权威大咖——中国抗癌协会理事长樊代明院士，上海交通大学医学院李兵教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈勇研究员、复旦大学生物医学研究院陈飞研究员作为重磅点评嘉宾，广西医科大学赵永祥教授、复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授作为主持人，为抗癌事业注入全新的智慧。
本次会议聚焦“转录起始动态过程的研究进展”这一前沿课题，汇聚了众多领域内的顶尖专家。特约嘉宾樊代明院士作为中国抗癌协会理事长等多个重要学术组织的负责人，其理事长致辞想必能高屋建瓴地阐述该研究领域在抗癌事业乃至整个生命科学领域的重要性，为整场会议奠定坚实的学术基调。
主创团队中的徐彦辉研究员，作为新基石研究员、国家杰青基金获得者等，在会议中负责背景介绍及概念讲解和后续研究方向的阐述，他表示RNA聚合酶III（Pol III）转录高需求的RNA，分为三种类型的经典启动子，包括1型（5S rRNA）、2型（tRNA）和3型（短非编码RNA，如U6、7SK和RNase H1）启动子。虽然Pol III预引发复合物（PIC）和延伸复合物（EC）的结构已经确定，但从引发到延伸的转变机制尚不清楚。
2025年6月4日，复旦大学徐彦辉、陈曦子共同通讯在Nature在线发表题为“Structural insights into human Pol III transcription initiation in action”的研究论文，该研究揭示了人类Pol III转录启动的结构机制。该研究重建了人源 Pol III 转录起始的完整动态过程，揭示了转录因子与聚合酶催化活性协同驱动 Pol III 由转录起始向延伸过渡的分子机制，为理解真核短链非编码 RNA 合成的调控提供了关键结构基础。
靶基因上的Pol III转录始于核心启动子上的GTF募集和PIC组装，随后是转录起始、延长和终止。作为代表性的3型启动子，U6在细胞中具有组成型活性，通常用于在RNA干扰中驱动小发夹RNA的表达，并在CRISPR-Cas9基因组编辑载体中引导RNA。与基因内部1型和2型启动子不同，基因外部3型启动子仅存在于脊椎动物中，其特征是上游定位元件，包括近端序列元件和TATA盒。这些元素分别被两种GTF复合物SNAPc和TFIIIB识别，然后在启动子上进行PIC组装。
之前的结构研究阐明了Pol III PIC在人类和酵母中的整体结构，为启动子识别和开放提供了见解。合成RNA-DNA杂交体上Pol III EC和预终止复合物（PTC）的结构揭示了延伸和终止的分子机制。最近的研究还揭示了细菌RNA聚合酶（RNAP）、酵母线粒体RNAP、酵母Pol II从ITC到EC的转变，以及哺乳动物Pol II从ITC到早期伸长复合物（EEC）的转变。然而，目前尚不清楚Pol III转录起始是如何从PIC到EC发生的。
该研究用4-13个核苷酸的新生RNA重建了7个停在U6启动子上的人类Pol III转录复合物（TC4、TC5、TC6、TC8、TC10、TC12和TC13）。冷冻电镜结构捕获了最初转录的复合物（ITCs；TC4和TC5）和EC（TC6-13）。结合KMnO4足迹，这些数据揭示了广泛的模块化重排：转录泡从PIC扩展到TC5，随后是一般转录因子（GTF）解离和从TC5到TC6的突然泡塌，标志着ITC-EC的转变。在TC5中，SNAPc和TFIIIB仍然与启动子和Pol III结合，而RNA-DNA杂交体采用倾斜构象，模板DNA被TFIIIB亚基BRF2阻断。ITC-EC转换过程中的杂交正向易位会触发BRF2指回缩、GTF释放和转录泡崩溃。Pol III然后逃逸启动子，而GTF则保持在上游，可能会重新启动。这些发现揭示了对Pol III动力学和高需求小RNA 3型启动子重新启动机制的分子见解，其中最早记录了RNA聚合酶的启动-伸长转变。
这对于听众理解转录起始动态过程的基础理论和未来探索路径至关重要。王茜敏研究员介绍的研究成果和创新点，无疑是会议的核心内容，可能展示了该领域最新的突破性发现，这些发现或许会为深入理解基因表达调控机制、探寻癌症等疾病的发病机理提供全新的视角。
各位点评专家如李兵教授、陈勇教授、陈飞研究员等，他们的点评环节必然是精彩之处。他们凭借深厚的学术功底和丰富的研究经验，能够对研究内容进行精准剖析，指出成果的亮点与不足，引发听众更深入的思考。而樊代明院士最后的点评和总结，对整场会议的内容进行系统梳理，提炼关键信息，并对该领域的发展趋势作出展望，让听众对转录起始动态过程的研究有更全面、深刻的认识。
转录起始作为基因表达的关键步骤，其动态过程的研究对于揭示生命活动的奥秘具有不可估量的意义。在癌症研究中，基因表达的异常往往是肿瘤发生、发展的重要原因。因此，深入探究转录起始的动态过程，可能为开发新的抗癌药物靶点、制定更有效的诊疗方案提供科学依据。这场会议为医疗卫生专业人士提供了一个绝佳的学术交流平台，促进了该领域知识的传播与共享，推动相关研究的进一步发展。