中国抗癌协会

1. 流行病学

根据GLOBOCAN 2022年的数据，肝癌在全球癌症的发病率和死亡率中分别位列第六和第三[1]。由于病因和危险因素的流行率存在差异，肝癌的全球发病率呈现显著的地域差异。约72%的肝癌病例发生在亚洲，其中中国尤为突出，占全球病例的约50%[2,3]。在中国，肝癌的发病率在所有恶性肿瘤中位居第5，死亡率位居第3。在中国，肝癌的发病率呈现出显著的性别、地域和年龄差异，其中男性的发病率明显高于女性，约为3:1；南方的发病率高于北方，沿海的发病率高于内地，农村的发病率高于城市；中年人群（40-60岁）的发病率高于老年人群（65岁以上）[4-6]。

原发性肝癌主要包括三种不同的病理学类型：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）。这三种病理学类型在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面存在较大差异。在中国大陆地区，HCC、ICC 和cHCC-CCA分别占93.0%、4.3%和1.6%[4]。在我国，HCC的主要病因包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染，其次为黄曲霉素暴露、大量饮酒、代谢综合征、肝吸虫和吸烟。其中，HBV和HCV感染在HCC病因中分别占84.4%和3.2%[4]。

目前，肝癌的预防主要采用四级预防体系，较前已经有了长足的进步[7]。一级预防包括乙肝疫苗接种、清除相关病原体感染、避免致癌物质暴露以及改变高危致癌风险相关的生活方式等；二级预防即乙肝和肝癌的早筛早治，总结为“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗；三级预防，即肝癌的整合治疗，主要遵循“积极、综合、特异”的原则，对已发生原发性肝癌的患者行根治性切除后，进一步采取减少肝癌复发、降低病死率和提高总体生存率的措施；四级预防，主要是对肝癌患者进行积极、综合的个性化治疗。

在我国，肝癌高危人群主要包括：具有HBV和/或HCV、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、各种原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性。对肝癌高危人群的筛查与监测，有助肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，同时可显著降低患者的死亡风险。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提，对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础[7,8]。

肝癌起病隐匿，早期肝癌常无明显症状，中晚期临床表现常缺乏特异性，如仅表现为腹胀、消化不良等消化系统症状，易被忽略或误诊，对肝癌高危人群要警惕肝癌可能。因此，加强对肝癌的诊断是必不可少的。当前中国肝癌的诊断主要包括观察临床表现、体格检查、实验室检查、肿瘤标志物、影像学检查、病理学诊断等[7,8]。

肝癌治疗的特点是多学科整合治疗MDT to HIM模式，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放疗、系统控瘤治疗、中医药治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可使疗效最大化[7,8]。

肝癌具有易复发转移的生物学特性，其根治性治疗术后5年的复发率高达50%-70%。因此，高质量的复查随访和全程康复管理以及及时的治疗是肝癌病人获得良好预后的关键。随访通常包括临床评估、实验室检查和影像学检查，全程康复管理包括对病人进行维持治疗以及生活指导[7,8]。

一项多中心研究对2019-2021年中国癌症生存统计研究结果显示显示，在中国，肝癌的发病人数在所有癌症中位列第4，为8.6%，而肝癌患者的5年生存率仅优于胰腺癌，为14.4%[9]。因此，如何减轻肝癌的疾病负担已经成为了我国亟需解决的重大挑战。在2024年，HCC领域的相关研究主要集中在五个方面，早、中、晚期的免疫治疗、靶向治疗及局部治疗的联合应用、多学科综合治疗的优化、HCC的诊断与早期筛查、精准治疗与生物标志物的探索，以及肝脏免疫微环境的研究[10-13]。尽管在治疗方案的优化、诊断技术的提升和精准治疗的探索等方面取得了显著进展，但仍有许多问题亟待进一步研究和解决。

因此，本报告将围绕肝癌筛诊、外科、介入、系统治疗手段以及肝癌相关基础研究，对2024年肝癌领域国内外研究进展进行总结概述。回顾重磅诊疗进展，展望未来临床探索方向，共同推进中国肝癌学科发展。

3. 国内外研究进展比较

3.1 国际肝癌学科发展现状

3.1.1 外科治疗进展

3.1.1.1 转化治疗

一项真实世界研究[70]共纳入了43例接受Atezo+Bev转化治疗的uHCC患者。结果显示转化组和非转化组的ORR分别为65.1%和23.7%（P<0.001）。另外，Chiang等研究[71]显示，局部治疗联合免疫转化治疗HCC患者显示达到CR的患者（n＝29）3年OS率为75.5%。另一项国际多中心研究[72]发现，以ICIs为基础的系统治疗后获得CR的患者（n＝174），其3年OS率达86%。

3.1.1.2 辅助治疗

IMbrave050研究为一项随机、开放标签、全球多中心、III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与主动监测辅助治疗切除或消融高危HCC患者中的疗效和安全性，该研究共纳入了668例患者。2024年ESMO大会更新的更新结果[73]显示，两组mRFS分别为33.2个月 vs 36.0个月，HR=0.90；在超过up-to-7的可切除HCC患者mRFS分别为16.9个月 vs 13.7个月，HR=0.244。

3.1.2 介入治疗进展

LEAP-012研究[74]为一项随机、多中心、双盲、III期试验，旨在评估了仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE与安慰剂+TACE在中期HCC患者中的疗效。研究共纳入了480例HCC患者，研究结果显示，在286起事件中，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组的PFS显著优于安慰剂+TACE组(HR=0.66，P=0.0002；显著性阈值，P=0.025)，mPFS分别为14.6个月和10.0个月。两组中患者中3-5级TRAEs发生率分别为71.3%和31.5%，导致停药TRAEs发生率分别为8.4%和1.2%。

EMERALD-1研究[75]为全球首个证实靶免联合TACE治疗适合栓塞的不可切除HCC的随机对照、国际多中心的III期研究。研究旨在评估TACE联合度伐利尤单抗联合或不联合贝伐珠单抗治疗符合栓塞条件的uHCC患者的疗效与安全性。研究共纳入了616例uHCC患者，在主要终点方面，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗与单独使用TACE相比，mPFS分别为15.0个月 vs 8.2个月，获得了预期的阳性结果；ORR分别为43.6% vs 29.6%；mTTP分别为22.0个月和10.0个月；3/4级TRAEs发生率分别为32.5%和13.5%，未发现新的安全信号。

TACTICS-L试验[76]是一项Ⅱ期、前瞻性、多中心单臂研究，旨在评估TACE联合仑伐替尼在中期uHCC患者中的疗效和安全性。研究共纳入62例患者，结果表明，mPFS时间达28.0个月，次要研究终点mOS尚未达到。探索性亚组分析表明，TACE联合仑伐替尼对所有亚组患者均有效，包括对单独TACE疗效较差的患者。

3.1.3 系统治疗进展

3.1.3.1 一线治疗进展

HIMALAYA研究[77]是一项多中心、随机、开放性、大样本、III期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合tremelimumab（STRIDE方案）一线治疗uHCC患者中的疗效及安全性，该研究共纳入了1171例uHCC患者。2024年ESMO大会上公布了该研究的5年生存率更新结果，STRIDE与索拉非尼的OS HR为0.76，5年OS率分别为19.6%和9.4%（OS率比=2.09），并且在达到疾病控制的患者中进一步改善（5年OS率：28.7% vs 12.7%，OS率比=2.26）。STRIDE与索拉非尼中达到≥2级（>25%）肿瘤缩小患者的48个月OS率分别为58.0% vs 36.0%，60个月OS率分别为50.7% vs 26.3%。

CheckMate 9DW研究[78]为一项全球多中心、开放标签的随机对照临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗晚期HCC患者的疗效与安全性，该研究共纳入了668例晚期HCC患者。2024年公布发扩展分析结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与对照组的mOS分别为23.7个月 vs 20.6个月（HR 0.79，P=0.0180）；24个月OS率分别为49%和39%。OS获益在各个亚组之间基本一致。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组较对照组的ORR更高（36% vs 13%，P<0.0001），且具有更高的CR率（7% vs 2%）和更持久的mDOR（30.4个月 vs 12.9个月）。且纳武利尤单抗+伊匹木单抗组较对照组的任何级别TRAEs更低（84% vs 91%）。

RENOBATE研究[79]为一项在韩国进行的多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗一线治疗uHCC的疗效和安全性，研究共纳入42例uHCC患者，研究结果显示，uHCC患者的mPFS为7.38个月、1年OS率为80.5%；根据RECIST 1.1标准评估的的ORR为31.0%，最常见AEs为掌跖红肿综合征（38.1%）、脱发（26.2%）和皮疹（23.8%）。

MONTBLANC研究[80]为一项在研的随机、双臂II期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合tremelimumab和贝伐珠单抗联合治疗晚期HCC患者的疗效，研究的主要终点为ORR。另一项在研的多中心、II/III期、随机、开放标签研究[81]，旨在评估livmoniplimab联合budigalimab治疗局部晚期或转移性HCC患者的疗效与安全性。该研究共分为两个阶段，第1阶段的主要终点是budigalimab联合livmoniplimab的最佳使用剂量、疗效、安全性、药代动力学（pharmacodynamic，PK）、和药效学数据将与之前的I/II期研究数据相结合，以选择2期的livmoniplimab剂量。第2阶段拟纳入580例晚期HCC患者中进行的III期研究。主要终点是评估livmoniplimab + budigalimab的mPFS、ORR和DOR，次要终点为安全性、耐受性、免疫原性和PK以及对患者报告结果的影响。

3.1.3.2 二线治疗进展

IMbrave251研究[82]（NCT04770896）为一项开放标签、随机对照的III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合仑伐替尼或索拉非尼与单独应用仑伐替尼或索拉非尼治疗既往接受过阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗的HCC的患者。该研究拟在全球招募约554例HCC患者，继续接受研究治疗直至患者获益。研究时间预计持续42个月左右。主要研究终点为OS；次要研究终点为PFS、ORR、TTP、DOR及安全性等。

CheckMate 040研究[83]是一项开放标签、多队列、非比较性、国际性、I/II期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗既往接受或未接受索拉非尼的晚期HCC患者中的疗效和安全性，研究共纳入了234例晚期HCC患者，在未接受索拉非尼组和接受索拉非尼组中，ORR分别为20%和14%，mOS分别为26.6个月和15.1个月，3年OS率分别为28%和20%，5年OS率分别为14%和12%。

KCSG HB23-04研究[84]为一项在韩国开展的一线Atezo+Bev治疗进展后二线采用仑伐替尼治疗的多中心小样本的II期临床研究，研究结果，二线仑伐替尼治疗的mPFS为5.4个月；根据RECIST v1.1评估的ORR为12%，mOS为8.6个月；安全性分析显示，46%的患者发生3-4级AEs，未发生治疗相关死亡事件。

一项国际、开放性标签的II期临床试验[85]旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受过ICIs治疗的晚期HCC患者，研究共纳入了95例晚期HCC患者，将患者分为一线采用Atezo+Bev组（组1）和其他ICIs组（组2）。组1中患者的接受瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的mDOR较组2短（11.0/9.4周 vs 21.4/24.1周）。两组患者的ORR分别为5.9%和11.1%，SD率分别为48.5%和63.0%，mPFS分别为2.8个月和4.2个月。总体而言，所有患者3级TEAEs发生率为56%，4级TEAEs发生率为5%；3/4级TRAEs发生率分别为37%和3%。另一项在美国开展的单臂、开放标签、I/II期临床试验[86]旨在评估个性化治疗性癌症疫苗（PTCV）联合帕博利珠单抗后线治疗经TKI治疗的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。研究共纳入36例晚期HCC患者，结果显示，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为30.6%，其中8.3%的患者达到CR。

3.1.4 基础治疗进展

3.1.4.1 HCC机制相关研究

HCC患者中男性发病率是女性的2-3倍。目前，性别对肝细胞癌免疫疗法的影响尚未被阐明。研究者发现[87]，携带NOTCH1驱动肿瘤的雄性小鼠表现出更强的抗肿瘤免疫反应，该反应由树突状细胞和T细胞介导。相反地，携带NOTCH1驱动肿瘤的雌性小鼠表现出免疫逃逸和对免疫疗法的耐药。从机制上分析，性别对HCC的上述影响是染色体基因介导的，与性激素无关。

研究者在2型糖尿病（T2DM）患者及伴有或不伴有T2DM的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者以及小鼠模型中均发现高表达的AGEs[88]，而抑制AGE及其相关途径可抑制肿瘤生长提高生存率。在基因层面，整合素β1-TNS1-YAP轴可介导粘弹性特异性机械细胞途径的关键步骤，促进了HCC细胞的侵袭性行为。

5:2间歇性禁食方案的小鼠（每周有两天仅在早上7点到次日早上7点禁食，而其他时间自由进食）在体重增加、肝脏脂肪积累、炎症程度以及纤维化指标上均有显著改善[89]。禁食诱导糖皮质激素和PPARα信号，敲除糖皮质激素受体抑制PPARα和PCK1，消除禁食的积极作用。过表达PCK1和PPARα减少肝脏甘油三酯和脂肪变性，显示出治疗NASH和预防肝癌的潜力。

3.1.4.2 HCC类器官模型相关研究

一项类器官研究[90]开发了一种富含血小板的血浆（PRP）衍生细胞外基质（ECM）的新型培养基质，用于构建异质性HCC类器官模型。并通过引入骨髓间质干细胞和内皮细胞，成功地模拟了肿瘤微环境，增强了模型的生理相关性。研究发现，使用这种PRP-ECM基质培养的类器官表现出高侵袭性、干细胞特性和化疗耐药性，这些特性与晚期肝癌的临床特征一致。

3.1.4.3 HCC新药物相关研究

Jurona病毒（JURV）的施用导致HCC异种移植和同基因模型中的肿瘤消退[91]。在原位HCC模型中，JURV与抗PD-1抑制剂联合使用比单独使用任何一种治疗更有效地减轻肿瘤负荷并提高生存率。蛋白质基因组学分析显示，这种联合治疗通过协调激活免疫效应子来调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性。研究表明，JURV是HCC免疫病毒疗法的有效候选药物，能够调节免疫反应，并与标准治疗协同作用，延长临床前模型中的生存期。

3.2 国际重大研究计划和重大研究项目

3.2.1 国际重大研究项目（期刊已发表的研究：1. 影响因子；2. 研究登记时间；期刊未发表的研究：1. 大会名称按首字母排序；2. 研究登记时间）

期刊已发表的研究

（1）AstraZeneca发起EMERALD-1研究（IF：98.4[98][2025年发表]；2025年Pubmed更新；NCT03778957，2018-11-28）[98]

（2）Hoffmann-La Roche发起IMbrave050研究（IF：98.4[99] [2023年发表]；2024年ESMO更新；NCT04102098，2019-09-23）[79]

（3）Merck Sharp & Dohme LLC发起LEAP-012研究（IF：98.4[100][2025年发表]；2025年Pubmed更新；NCT04246177，2020-01-27）[80]

（4）AstraZeneca 发起HIMALAYA研究（IF：56.7[101] [2024年发表]；2024年ESMO更新；NCT03298451，2017-09-19）[102]

（5）Merck Sharp & Dohme LLC发起KEYNOTE-224研究（IF：10.4[103][2022年发表]；2022年Pubmed更新；NCT02702414，2016-03-03）[103]

（6）美国国家癌症研究所牵头开展TRACER研究（IF：5.6[104][2024年发表]；2024年Pubmed更新；NCT01482442，2011-11-28）[104]

（7）法国Federation Francophone de Cancerologie Digestive牵头TRIPLET（IF：4.0[105][2023年发表]；2023年Pubmed更新；NCT05665348，2022-12-16）[105]

ASCO大会公布的研究（Journal of Clinical Oncology，IF：42.1）

（1）百时美施贵宝发起CheckMate-9DW研究（2025年ASCO更新；NCT04039607，2019-07-30）[106,107]

（2）Translational Research in Oncology 发起REPLACE研究（2024年ASCO更新；NCT04777851，2021-02-25）[108]

（3）德国牵头ABC-HCC研究（2022年ASCO更新；NCT04803994，2021-03-15）[109]

ESMO大会公布的研究（Annals of Oncology，IF：56.7）

（1）AstraZeneca发起EMERALD-2研究（2019年ESMO更新；NCT03847428，2019-02-18）[110]

（2）AstraZeneca发起EMERALD-3研究（2022年ESMO更新；NCT05301842，2022-03-21）[111]

（3）AstraZeneca发起SIERRA研究（2023年ESMO更新；NCT05883644，2023-05-22）[112]

其他

（1）AbbVie发起LIVIGNO-2研究（临床试验网[2025年更新]；NCT06109272，2023-10-26）[113]

3.2.2 国际重大研究计划（期刊已发表的研究：1. 影响因子；2. 研究登记时间；期刊未发表的研究：1. 大会名称按首字母排序；2. 研究登记时间）

期刊已发表的研究

（1）美国约翰霍普金斯大学医学院开展抗原疫苗联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC研究（IF：58.7[114][2024年发表]；2024年Pubmed更新；NCT04251117，2020-01-27）[114]

（2）韩国首尔蔚山大学RENOBATE研究（IF：58.7[85] [2024年发表]；2024年Pubmed更新；NCT04310709，2020-03-13）[85]

（3）AstraZeneca发起EMERALD-Y90研究（IF：6.4[115][2024年发表]；2024年Pubmed更新；NCT06040099，2023-09-11）[115]

（4）法国Centre Hospitalier Universitaire de Besancon牵头TERTIO研究（IF：3.4[116] [2023年发表]；2023年Pubmed更新；NCT05528952，2022-09-01）[116]

（5）罗氏制药发起IMbrave152研究（IF：3.0[117] [2024年发表]；2024年Pubmed更新；NCT05904886，2023-05-23）[117]

ASCO大会公布的研究（Journal of Clinical Oncology，IF：42.1）

（1）百时美施贵宝发起RELATIVITY-106研究（2023年ASCO更新；NCT05337137，2022-04-13）[118]

（2）美国慕尼黑大学Enrico De Toni牵头开展MONTBLANC研究（2024年ASCO更新；NCT05844046，2023-04-11）[86]

（3）AstraZeneca 发起ATHENA研究（2024年ASCO更新；NCT06084884，2023-10-03）[119]

ESMO大会公布的研究（Annals of Oncology，IF：56.7）

（1）百时美施贵宝发起RELATIVITY-073研究（2021年ESMO更新；NCT04567615，2020-09-24）[120]

（2）罗氏制药发起TALENTACE研究（2022年ESMO更新；NCT04712643，2021-01-14）[121]

（3）Merck Sharp & Dohme LLC发起MK-1308A-004研究（2021年ESMO更新；NCT04740307，2021-02-02）[122]

（4）韩国首尔蔚山大学KCSG HB23-04研究（2024年ESMO更新；NCT06138769，2023-11-14）[90]

其他

（1）法国蒙彼利埃大学牵头开展AB-LATE02研究（临床试验网[2024年更新]；NCT04727307，2021-01-22）[123]

（2）罗氏制药发起IMbrave251研究（临床试验网[2025年更新]；NCT04770896，2021-02-23）[88]

（3）伦敦大学学院牵头开展PRIMER-1研究（临床试验网[2024年更新]；NCT05185739，2021-11-02）[124]

（4）新加坡国家癌症中心发起的AHCC09研究（临床试验网[2024年更新]；NCT05377034，2022-05-11）[125]

（5）Seoul National University Hospital牵头BEAT-UT7研究（临床试验网[2025年更新]；NCT06773845，2025-01-07）[126]

3.3 我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势

中国国家癌症中心2024年公布的2022年中国癌症发病率和死亡率显示，中国肝癌患者新发病例达到36.77×104例[116]，有研究根据2022年的人口数据预测结果显示2024年肝癌与肝内胆管癌新发病例达到24.15×104例[117]。庞大的患者群体为临床研究提供了丰富的病例资源，使得中国在肝癌治疗的临床实践中积累了大量经验。近年来，中国越来越多的医疗机构参与国际多中心临床研究，多数大型国际研究中中国患者占比较大。例如，Checkmate 9DW研究[78]纳入中国患者占比较高，达到31%。不仅如此，中国还在一些研究中担任牵头单位，且发起的研究数量逐年增加，在国际顶级期刊发表的杂志数量逐年增多，其国际影响力也在不断提高。

当前中国肝癌患者治疗手段丰富，包括手术切除、肝移植、介入治疗、转化治疗、围术期治疗以及系统治疗等多学科综合治疗（MDT）[8]。其中，转化治疗通过MDT模式，将不可切除的肿瘤转化为可切除肿瘤，从而延长患者的生存时间和提高生活质量[118]。这一理念在国际上得到了广泛认可，并被应用于多种癌症的治疗中[119,120]，并在国际杂志Liver Cancer发表《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识（2024版）》[120]英文版。中国在肝癌治疗中强调全程管理，从患者的诊断、治疗到康复，全程跟踪患者的病情变化，动态调整治疗方案[7,8]。这种全程管理模式有助于提高患者的生存率和生活质量。随着中国整体医疗水平的提升，不同地区之间的治疗水平差异逐渐缩小，但东部地区在新技术应用和治疗理念更新方面仍具有一定优势[121]。

中国在肝癌的基础研究方面也取得了显著进展。国家自然科学基金（NSFC）资助了多项肝癌研究项目，涵盖了基础研究、转化研究和药物开发等多个方向。这些研究不仅为临床治疗提供了理论支持，还推动了肝癌治疗的精准化和个性化。

3.3.2 存在的不足

尽管免疫联合治疗在中晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗中取得了突破性进展，但目前临床实践中仍面临诸多亟待解决的问题。例如，如何选择不同的联合治疗方案，一线治疗进展后二线治疗方案该如何确定，局部治疗与系统治疗的联合次序应如何安排，新型靶点的开发以及治疗优势人群的探索等，HCC治疗已进入攻坚阶段。因此，进一步探索TKIs和ICIs耐药或无效的机制、HCC分子特征和发生发展机制以及潜在的联合治疗靶点等，以最大限度提升HCC临床治疗效果，将是未来重要的研究方向之一[122]。

3.3.2.1 缺乏生物标志物，精准治疗待探索

目前基于驱动突变基因的HCC精准治疗，远落后于肺癌。由于多种原因，HCC的分子分类系统尚未转化为临床实践。首先，基于分子和生物学特征的亚类缺乏特定的靶点，即使确定了靶点，也往往无法获得有效的药物[123,124]。其次，广泛的空间和时间肿瘤内异质性可能会使准确分类复杂化[8]。据报道，近一半的HCC患者至少携带一种癌基因突变。然而，大多数突变癌蛋白不能用常规药物有效精准治疗。尽管已经开发出一些靶向启动子突变药物和信号通路成分的抑制剂，但尚未达到令人满意的治疗效果[125]。虽然生物标志物引导的精准治疗策略理论上是合理的，但实际情况总是很复杂，大多生物标志物中很多都并非单独发挥作用，都存在一定的互相影响[126]，预测结果与临床疗效往往不一致 [175]。一项研究报道在1200例晚期癌症患者的药物再发现方案研究中，基因组学指导的治疗只能为大约三分之一的患者提供临床获益[128]。近十余年来，靶向、免疫治疗的迅猛发展，精准治疗为不可切除和晚期HCC患者带来福音，尽管目前的进步与临床需求仍存在不少的差距。未来多个标志物的联合应用的精准治疗可能起到更好的作用。

同时，通过影像组学或者多组学驱动精准治疗也成为发展的重要方向。已有通过影像组学预测药物疗效，识别复发风险，进行微血管浸润评估等探索。在AI快速发展的背景下，有望获得进一步突破和临床的实际应用。

3.3.2.2 HCC 系统治疗联合局部治疗的研究探索方兴未艾

局部治疗是HCC 的重要治疗手段，具有较高的缓解率，但肝内外转移一直是限制TACE、放疗等局部治疗手段获得长期疗效的关键因素[122]。针对目前TACE 联合其他方案治疗仍存在几个问题：(1) 不同治疗方式联合的时间间隔。(2) TACE 联合其他治疗方式的先后顺序。(3) 联合治疗终止标准。TACE联合系统抗肿瘤治疗已是研究和发展的趋势。但目前的研究大多为小样本、回顾性、循证医学级别不高的研究，需要多个临床中心、较大的数据样本、高质量的RCT临床研究进一步证实。多项大型临床试验正在开展，更深入的基础理论研究也在同时进行。针对原发性肝癌的研究日新月异，更多的TACE方案、联合治疗的顺序和时机，仍值得我们不断地进一步探讨及深入研究[129]。

3.3.2.3 HCC 围手术期治疗探索还需深耕

肝癌术后复发是影响患者长期生存的主要问题之一，术前新辅助疗法可减轻肿瘤负荷、消除可见转移或微转移病灶，是预防和减少术后复发的关键。新辅助治疗在肝癌中初见曙光，但肝癌的新辅助治疗仍面临诸多问题，如何术前如何准确诊断高危因素、如何准确筛选最大受益者、选择哪种新辅助治疗方案、最佳的疗程、是否需要进行术后辅助治疗等等均需要进一步明确[130]。未来研究应关注研究终点选取和试验设计，并探索生物标志物和耐药机制以确定疗效反应。总体而言，新辅助治疗的探寻仍然任重道远，需要大规模的RCT来确保多模式治疗的最佳药物和顺序，为临床实践提供高级别的循证医学证据[131]。

HCC根治术后的辅助治疗最终目标在于延长患者生存，影响因素包括肿瘤复发和肝功能状态。目前的抗肿瘤复发治疗方案均可能损害肝功能，从而影响整体预后，探寻肝功能损害更小的方案可能是进一步的研究目标[132]。此外，HCC术后辅助治疗目前暂无国际统一标准方案，局部治疗、靶向药物等仅推荐为国内HCC术后复发高风险患者的辅助治疗手段[133]。IMbrave050研究首次发布结果[134]显示，与主动监测组相比，试验组的RFS显著延长（HR=0.72，校正95%CI为0.53-0.98，P=0.012）。但更新结果[73]显示其疗效未能持续[135]。IMbrave050研究是全球研究，而国内外肝癌患者特征存在差异[136]，对于伴有更多术后高危复发因素的中国特色患者，辅助治疗仍是重要的临床需求。国内一项TALENTop研究[16]探讨了Atezo+Bev围术期治疗肝细胞癌的疗效，已发布结果显示Atezo+Bev在合并MVI的HCC患者中显示出较高的缓解率和转化率，且安全性良好，期待后续结果发布，可能为围术期治疗提供新见解。

3.3.2.4 晚期HCC 二线治疗策略急需创新和突破

由于HCC的分子生物学特性，靶向药物或一线靶免联合治疗后，由于肿瘤免疫原性下降等其他原因，一线治疗后出现耐药难以避免，能否增加小分子酪氨酸激酶抑制剂或免疫药物来逆转耐药需要更多基础研究和临床研究数据的支持[137]。经索拉非尼一线治疗进展的患者，在选择晚期HCC二线系统治疗方案时有相对丰富的证据，但随着免疫联合靶向治疗或双免疫组合治疗成为一线HCC的优选方案，既往索拉非尼进展后的二线治疗标准还能否成为当前的二线选择，是临床医生需要重点考虑以及迫切需要解决的问题。目前仍缺乏联合治疗模式下的二线证据[122]，国内外指南对晚期HCC接受一线免疫联合治疗进展后的后续治疗推荐也尚未明确[15,138]，亟待突破。

此外，仑伐替尼、免疫单药以及化疗等一线治疗进展后的Ⅲ期临床研究数据也乏善可陈[122]。期待在分子标志物指导下有更多符合临床的前瞻性、多中心研究来解决这一临床难题，最终给患者带来更多获益。

3.3.2.5 国际声量有待提高

中国HCC患者占全球病例的约50%[2,3]。尽管中国在肝癌研究领域取得了不少成果，但与欧美等国相比，影响力仍有提高的空间。在肝癌的基础研究方面，中国与国际先进水平相比仍存在一定差距，尤其是在生物标志物的发现和应用、精准治疗的靶点研究等方面。与国际相比，我国在临床试验上仍有差距，需要学习在大规模临床研究设计、管理和实施方面的丰富经验，加强自身学习，不断提高开展高质量临床研究能力，从而进一步提升中国肝癌学者的国际影响力。

【主编】

孙惠川   复旦大学附属中山医院

【副主编】（按姓氏拼音排序）

刘连新    中国科学技术大学附属第一医院（原安徽省立医院）

张志伟    华中科技大学同济医学院附属同济医院

匡 铭    中山大学附属第一医院

周伟平    海军军医大学第三附属医院

吴 泓    四川大学华西医院

谭 广    大连医科大学附属第一医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

史颖弘    复旦大学附属中山医院

王文涛    四川大学附属华西医院

张 岚    复旦大学附属中山医院

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