肿瘤放射治疗上篇——《中国恶性肿瘤学科发展报告(2024)》

一、肺癌放疗研究进展


1. 概述


肺癌位居全球恶性肿瘤发病和死亡首位。2022年GLOBOCAN数据显示[1],其年新发病例约248.0万,死亡181.7万例,分别占全部恶性肿瘤发病和死亡例数的12.4%和18.7%。肺癌预后较差,总体5年生存率仅10-20%。肺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、靶向、免疫等多种治疗手段。放疗是肺癌多学科治疗的基石,贯穿于I-IV期肺癌。在早期不可手术非小细胞肺癌(NSCLC)中,立体定向体部放疗(SBRT)实现局部控制率>90%,5年生存率媲美手术,成为老年及合并症患者首选。对于可手术的II-III期非小细胞肺癌,放疗是R1/R2切除患者根治性治疗不可或缺的治疗手段。不可手术局部晚期NSCLC通过同步放化疗(CCRT)联合PD-L1抑制剂巩固治疗(基于PACIFIC模式),5年生存率从15%提升至40-50%,已成为不可手术III期NSCLC的治疗范式。晚期肺癌中,SBRT针对寡转移灶可延长生存,而姑息放疗对脑转移及骨转移等可显著提高患者的生活质量。


2. 我国肺癌发展现状


中国作为全球肺癌负担最重的国家之一,2022年国家癌症中心数据显示[2],肺癌年新发病例约106.06万例,死亡73.33万例。放疗作为肺癌综合治疗的核心手段,近年来我国在技术普及、精准化和规范化方面取得显著进展,但仍面临资源分布不均、技术差异及质量控制等挑战。在技术层面,立体定向体部放疗(SBRT)已逐步成为早期不可手术非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗;调强放疗(IMRT)和图像引导放疗(IGRT)在局部晚期NSCLC中的应用率大幅提升,放射性肺炎发生率明显降低。然而,区域发展失衡问题突出:东部发达地区(如北京、上海、广州)已引入质子治疗、磁共振引导放疗(MR-Linac)等尖端技术,而中西部基层医院仍以三维适形放疗(3D-CRT)为主,部分县域医院甚至缺乏直线加速器。在肺癌放疗适应症把握、靶区勾画、计划评估、质量控制等方面水平参差不齐,导致区域诊疗水平差异较大。


3. 国内外研究进展比较


近十年,国内外肺癌放疗研究均聚焦精准化与多学科联合,但发展路径和技术创新存在差异。欧美等发达国家在放疗技术原创性、基础研究深度及临床转化效率上领先,例如美国基于FLASH放疗(超高速剂量率)临床研究已在开展,比如FAST-01、FAST-02等。而欧洲依托CERN加速器技术极大推动质子治疗的发展。日本在重离子治疗领域保持优势,其碳离子放疗针对Ⅰ期肺癌的5年生存率达81.8%[3]。相比之下,中国肺癌放疗研究呈现“应用创新为主,核心技术追赶”的特点。在加速器研发方面,国产质子加速器的研发近年来在中国取得了显著进展,尤其在医疗、科研和工业应用领域逐步实现技术突破和产业化落地。比如,瑞金医院与中国科学院上海应用物理研究所、中国科学院上海高等研究院、上海艾普强粒子设备有限公司联合研发的国产首台质子治疗系统目前已由国家药监局批准上市。临床研究方面,中国学者开展了大量有影响力的前瞻性临床研究,包括全球首个针对EGFR突变局部晚期NSCLC在同步放化疗后的靶向巩固治疗研究的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,为局部晚期EGFR突变NSCLC提供了突破性治疗选择,显著延长PFS且安全性可控,标志着该领域从“免疫时代”迈向“精准靶向时代”。对EGFR突变阳性的寡转移性NSCLC,中国学者主导的SINDAS研究发现,EGFR-TKI联合所有病灶的SBRT放疗显著延长患者PFS和OS。山东省肿瘤医院李宝生教授主持的研究同样发现EGFR-TKI联合胸部放疗可给患者带来生存获益。目前国内在放射生物学机制、新型放疗增敏剂研发等基础领域仍滞后。


4.肺癌放疗研究进展


4.1 早期NSCLC的放疗优化:近期多项研究为早期非小细胞肺癌(NSCLC)的精准放疗策略提供了新证据。LUSTRE研究[4]证实,对于不可手术的Ⅰ期NSCLC,SBRT(周围型48 Gy/4次,中央型60 Gy/8次)与大分割放疗(60Gy/15次)的3年局部控制率(87.6% vs. 81.2%)和总生存率无显著差异,且中央型患者毒性可控。值得注意的是,不可手术或拒绝手术的 I/II 期 NSCLC 中,KEYNOTE-867研究[5]显示,SBRT联合帕博利珠单抗未改善无事件生存,而不良反应增加。进一步个体化治疗方面,张玉蛟教授团队领衔的I-SABR-SELECT研究[6]通过多模态影像组学模型,成功筛选出SABR联合免疫治疗的潜在获益亚组,为早期患者精准分层提供了可量化的生物标志物框架。


4.2 新辅助放免联合在NSCLC进展:SACTION01是中山大学肿瘤防治中心开展的一项Ⅱ期临床研究,旨在探索立体定向放射治疗(SBRT)序贯免疫联合化疗用于可切除局部进展期非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗的效果。结果显示,95.7% 患者肺部肿瘤完整切除且无需全肺切除,主要病理缓解率达 76.1%,病理完全缓解率高达 52.2%,18个月无事件生存率为79.6%,总生存率为 92.9%。安全性方面,仅26% 患者发生3级及以上不良事件,多可管理控制,无围术期死亡。研究提示该新辅助治疗方案 “高效、低毒”,为NSCLC围手术期治疗提供新思路。


4.3 放免联合在局部晚期和晚期NSCLC进展:不可切除III期NSCLC治疗中,PACIFIC-2[7]和CheckMate 73L研究[8]均为阴性结果,将免疫疗法提前与 cCRT 联用的路线受阻,未来需关注靶区设计、毒性管理及探索新药物。针对Ⅳ期 NSCLC寡转移患者,NRG-LU002研究[9]旨在评估巩固性放疗在接受标准化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后的作用。研究结果显示,尽管巩固性放疗在局部控制方面具有一定优势,但未能显著改善PFS或OS,提示加用局部治疗未改善无进展生存和总生存,未来需细化风险分层,明确治疗介入时机。


4.4 局部晚期NSCLC放疗联合靶向治疗:LAURA研究[10]旨在评估奥希替尼作为巩固治疗在III期不可切除、伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。结果显示,奥希替尼巩固治疗组的中位无进展生存期(PFS)为39.1个月,显著优于安慰剂组的5.6个月(HR=0.16,P<0.001)。此外,奥希替尼组的客观缓解率(ORR)为57%,高于安慰剂组的33%。安全性方面,奥希替尼的耐受性良好,未发现新的安全信号。奥希替尼作为巩固治疗可显著延长EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者的PFS,有望成为这一患者群体的新标准治疗方案。POLESTAR研究[11]证实阿美替尼在不可切除的EGFR敏感突变Ⅲ期NSCLC患者根治性放化疗后巩固治疗同样能取得较好的疗效和安全性。


4.5 EGFR突变阳性寡转移NSCLC联合胸部放疗:山东省肿瘤医院李宝生教授开展的Ⅲ期临床研究[12]探索EGFR 突变的寡转移NSCLC患者,接受EGFR-TKI联合胸部放疗的效果。结果显示,联合治疗组中位无进展生存期(PFS)为17.1个月,单药组为10.6个月,联合治疗将疾病进展风险降低约 43%;联合治疗组中位总生存期(OS)为34.4 个月,单药组为 26.2 个月。在局部控制方面,联合治疗组明显更优。提示一线 EGFR-TKI联合胸部放疗可显著提升寡转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者生存,但联合治疗不良反应更多。


4.6 局限期小细胞肺癌放疗进展:2024年SCLC的放射治疗取得了重要进展,特别是在局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗策略方面。ADRIATIC研究[13]证实,度伐利尤单抗用于同步放化疗后无进展的LS-SCLC患者,中位OS延长至55.9个月(对照组33.4个月,HR=0.73),中位PFS达16.6个月(对照组9.2个月),成为首个获批用于LS-SCLC的免疫巩固治疗方案。高剂量加速超分割放疗研究[14]显示,相比于45Gy超分割放疗,接受54 Gy超分割放疗的LS-SCLC患者,其总生存期(OS)显著延长,且未增加治疗相关毒性。


4.7 广泛期小细胞肺癌放疗进展:于金明院士团队开展了一项Ⅱ期临床研究,评估阿得贝利单抗(SHR-1316)联合化疗序贯胸部放疗(TRT)作为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗的有效性和安全性。结果显示,客观缓解率(ORR)为90.9%,疾病控制率(DCR)为100%,中位无进展生存期(PFS)为10.2个月,提示该联合治疗方案在ES-SCLC患者中具有良好的疗效和可接受的安全性。目前,针对ES-SCLC患者的胸部巩固放疗联合免疫治疗的研究(JCOG2002研究、TREASURE研究等)正在积极进行中,结果拭目以待[15]。


4.8 胸部放疗毒性副反应管理进展:中山大学肿瘤医院的陈明教授团队开展了吡非尼酮治疗放射性肺损伤的随机对照临床试验[16]。研究表明,与对照组相比,吡非尼酮组患者的肺弥散和通气功能显著改善,轻至中度放射性肺纤维化明显减轻。吡非尼酮显著降低了急性肺部炎症恶化的风险,提高了患者的生活质量。该研究为放射性肺损伤的治疗提供了新的选择。


5.肺癌未来发展趋势与对策


肺癌放疗将向生物引导和全病程管理方向演进。FLASH放疗通过超高速剂量率在保护正常组织的同时增强肿瘤杀伤。基于液体活检和放射组学的个体化剂量雕刻技术将突破解剖影像局限,实现基因组特征指导的动态调强放疗。人工智能的应用将进一步提高放射治疗疗效及毒副作用的预测精准度,从而进一步实现个体化的精准放疗。免疫放疗联合策略进一步细化,放疗的"远隔效应"机制解析推动时序优化,CAR-T细胞疗法与局部放疗的协同模式进入探索阶段。云端智慧放疗平台通过5G+AI实现远程质控,提升高水平肺癌放疗同质化。质子重离子治疗中心全球布局加速,其卓越的物理剂量学优势和生物学优势有望进一步提高肺癌放疗疗效并降低放疗毒副反应。


二、乳腺癌放疗研究进展


1. 概述


乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤,已成为全球发病率最高的恶性肿瘤。其发病原因尚未完全明确,但与多种因素有关,包括遗传因素、激素水平、年龄、生活方式等。研究表明,乳腺癌的发病率在不同地区和人群中存在差异,且呈逐年上升趋势。乳腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等。手术治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一。化学治疗通常用于术前或术后辅助治疗。内分泌治疗针对激素受体阳性的乳腺癌患者,通过抑制激素的作用来阻止肿瘤生长。靶向治疗是针对特定的分子靶点,如人表皮生长因子受体2(HER-2)等,通过特异性抑制肿瘤细胞的生长和增殖来达到治疗目的。免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞,近年来在乳腺癌治疗中也取得了一定的进展。放射治疗在乳腺癌治疗中扮演着不可或缺的角色。它可以用于术中或术后的辅助治疗,以降低局部复发风险,提高患者生存率;也可以用于术前新辅助治疗,以缩小肿瘤体积,提高手术切除率。近年来,随着放射治疗技术的不断进步,放射治疗的剂量和分割方式不断优化,在不影响疗效的情况下更加方便,经济。


2. 国内外研究进展比较


中国在乳腺癌放射治疗领域的研究近年来取得了显著进展,尤其在短程/超短程放疗和区域淋巴结处理的优化方面表现突出。瑞金医院发起的SHIFT研究(26 Gy/5次全乳放疗联合10.4 Gy/2次瘤床加量),初步验证了超大分割放疗的安全性,而FABREC和RT CHARM研究则证实了乳房重建患者大分割放疗(HF-RT)的可行性,显著缩短疗程并减少治疗中断率。此外,中国学者在区域淋巴结处理策略上积极探索,如INSEMA研究支持临床淋巴结阴性(cN0)患者豁免前哨淋巴结活检(SLNB),结合辅助放疗降低淋巴水肿风险,这一成果与欧洲SENOMAC研究形成互补,共同推动腋窝手术降级理念的实践。  


相比之下,国际研究更注重基因检测模型指导放疗决策和质子治疗技术的探索。POLAR研究基于16基因模型精准筛选放疗获益人群,而MC1631研究首次评估质子大分割放疗在乳房切除术后患者中的安全性。欧洲的EUROPA研究则聚焦老年低危患者豁免放疗的可行性,发现放疗对生活质量影响更小。此外,国际研究在同步大分割瘤床加量(HYPOSIB研究)和区域淋巴结大分割照射(SAPHIRE研究)的长期安全性数据积累更为丰富。总体而言,中国在临床实践优化和技术应用上快速跟进,而国际研究更侧重在个体化治疗、新兴技术(如质子治疗)的深度探索。


3. 乳腺癌放疗研究进展


2024年乳腺癌放疗领域围绕“精准、短程、减毒”三大方向取得显著进展,涵盖技术革新(如质子治疗)、策略优化(如豁免SLNB)及个体化决策(如基因检测、AI模型指导放疗决策),为临床实践提供了重要证据和全新选择。


3.1 老年低危乳腺癌患者的放疗豁免策略:EUROPA研究[1]聚焦老年低危乳腺癌患者豁免放疗对比豁免内分泌治疗,入组患者≥70岁,接受保乳手术±SLNB,pT1 pN0(或cN0),限制分子分型为ER/PR≥10%,Ki67≤20%,HER2阴性,随机分为单纯放疗组和单纯内分泌治疗组。放疗方案可选择WBI(40 Gy/15 fx对26 Gy/5 fx)或PBI(26~30 Gy/5 fx)。初步结果显示,治疗24个月后,相较于内分泌治疗,放疗对于患者生活质量的影响更小,全身副作用更轻,短期的预后疗效无明显差异。超短程放疗模式也为老年保乳患者轻松治疗提供了更多选择。


3.2 早期乳腺癌部分乳房加速照射(APBI):对早期低危的乳腺癌患者而言,对乳房美容效果及晚期毒性反应的考量不亚于预后疗效。OPAR研究[2]是ABPI两个剂量梯度直接对比的研究,将入组患者随机分为30 Gy/5 fx/1w组和27.5 Gy/5 fx/1w组。中位随访5年后发现,其美容效果虽显著好于RAPID研究(每天2次),却差于Florenc研究(隔天一次)。现代IMRT放疗技术下,仍需寻找最合适的APBI剂量模式。


3.3 早期乳腺癌大分割放疗的优化:SHIFT多中心Ⅱ期研究[3]评估了超大分割全乳放疗(26 Gy/5次)联合瘤床加量(10.4 Gy/2次)的早期安全性。研究聚焦保乳术后pN0-mic的患者,接受26 Gy/5 fx超大分割放疗,续贯10.4 Gy/2 fx的瘤床加量。结果显示,放疗后6月≥2度的急性毒性为7.4%,无≥3度毒性事件。中位随访16.3个月无复发或转移事件。初步验证了超大分割短程全乳放疗的安全性,可能进一步缩短疗程至1.5周。


3.4 同步大分割瘤床加量放疗的疗效与安全性:HYPOSIB研究(ARO 2013-05)[4]对比大分割全乳放疗联合同步瘤床加量(40 Gy/16次 + 48 Gy/16次)与常规分割方案,结果显示5年DFS率无差异(92.0% vs 92.2%,HR=1.10; 95% CI=0.78-1.54; P=0.58),5年局部控制率无差异(98.2% vs 98.0%,HR = 1.08;95% CI = 0.51-2.27;P=0.84),5年总生存率相似(98.2% vs 97.9%,HR=0.78;95% CI= 0.39-1.55;P=0.48)。≥2级纤维化发生率相似(7.3% vs. 8.4%,P= 0.32),≥2级毛细血管扩张发生率无明显差异(1.5% vs. 1.5%,P= 0.92)。支持同步加量缩短疗程,提升患者便利性。


3.5 大分割区域淋巴结照射(RNI)的安全性:SAPHIRE随机Ⅲ期研究[5]对比大分割RNI(40.05 Gy/15次)与常规分割RNI(50 Gy/25次)。结果显示,大分割组医生评估的淋巴水肿发生率显著降低(15% vs. 27%, P=0.009),且≥2级毒性更低(52% vs. 78%, P< 0.001),放射性肺炎发生率较低,两组相似 (3% vs 2%, P= 0.46),支持大分割RNI作为安全替代方案,减少患者治疗负担。


3.6 乳房重建术后大分割放疗的可行性:FABREC研究[6]纳入0-III期植入物重建的乳腺癌患者,随机分为CF-RT组(46~50 Gy/23~25 fx)及HF-RT组(39.9~42.5 Gy/15~16 fx)。其中85.5%接受了RNI,79.2%为扩张器植入。中位随访40.4个月后,两组的胸壁毒性、局控与生存预后均无显著差异。HF-RT组的疗程中断率显著下降(7.7%对2.7%,p=0.03),且明显提高<45岁患者的生活质量,降低了对患者收入的影响,具有显著的社会经济效益。RT CHARM研究(Alliance A221505)[7]显示,改良根治术后乳房重建患者接受大分割放疗(42.56 Gy/16次)与常规分割(50 Gy/25次)的并发症发生率14% vs. 11.7%,达到研究预设的非劣效检验。在短期疗效与急性/晚期毒性反应方面,两组亦无明显差异,但自体组织重建的毒性显著低于植入物重建患者。3年局部复发率分别为1.5%和2.3%。以上研究为大分割放疗在乳房重建患者中的应用提供了新证据。


3.7 质子治疗在复杂病例中的应用:MC1631研究[8,9]首次评估质子大分割放疗在乳房切除术后患者中的安全性。82例入组患者均接受点扫描质子放疗,随机分为CF-RT组(50 Gy /25 f)及HF-RT组(40·05 G Gy /15 f)。两组2年毒性反应累计发生率没有显著差异,但并未达到研究的非劣效性界值。2024年ASTRO报告的重建患者满意度问卷中,CF组和HF组的乳房满意度(63.9 vs 59.0)和结果满意度(70.3 vs 70.5)评分相似。鉴于良好的耐受性,仍然支持对质子PMRT(含植入物重建术后)大分割的探索。


3.8 豁免淋巴结手术的探索:INSEMA试验[10]纳入cT1-2N0保乳手术的患者,随机分配至前哨淋巴结活检(SLNB)组和No-SLNB组。所有患者均接受WBI,可采用常规分割或大分割方案,不进行腋窝放疗,仅在≥4枚SLN阳性时进行RNI,除老年低危患者外均推荐进行瘤床加量放疗。中位随访73.6个月,No-SLNB组和SLNB组的5年无浸润性癌复发生存(iDFS)分别为91.9%对91.7%(HR=0.91,95%CI 0.73~1.14),达到非劣效检验。且No-SLNB组的淋巴水肿发生率较低(1.8%对5.7%)、上肢功能障碍影响较小(2.0%对3.5%)。研究提示,cN0早期乳腺癌患者(年龄≥50岁,G1-2,HR+/HER2-,T≤2 cm)在辅助放疗保障的前提下,豁免SLNB的局部复发风险很低,患者总生存率也较为满意,或可成为局部腋窝手术治疗降级的选择方案之一。SENOMAC研究[11]则是一项探索低负荷前哨阳性患者豁免腋窝淋巴结清扫(ALND)的预后的III期RCT研究16,纳入患者为cN0,pT1-3,1-2 SLN宏转移,接受保乳手术或乳房切除术的患者。近90%患者接受了包含RNI的术后放疗。中位随访46.8个月(1.5~94.5),SLNB组和ALND组的5年OS分别为92.9%和92.0%,5年RFS为89.7%和88.7%(HR=0.89,95%CI 0.67~1.19)。相较于Z0011和IBCSG 23-01研究,该研究纳入了36%的乳房切除患者,同时也有相当高比例的人群接受RNI,进一步为低负荷SLN阳性患者在放疗的保障下安全豁免ALND提供有力循证学依据。


3.9 基因检测模型指导乳腺癌放疗:POLAR研究[12]纳入了三个随机对照试验(RCTs)中的早期乳腺癌患者,均为淋巴结阴性、雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)。基于SweBCG91-RT试验中的肿瘤样本开发的16基因的分子标志物模型,探索POLAR作为LRR的预后因素,以及在POLAR低风险和高风险患者中放疗的不同效果。研究结果显示,POLAR评分与局部复发风险:在623例患者中,194例(31%)被归类为POLAR低风险组,其余429例为高风险组。在未接受放疗的患者中,POLAR高风险肿瘤患者的10年LRR累积发生率为20%,而低风险组为5%。放疗效果:POLAR高风险患者从放疗中获益显著(HR=0.37,p<0.001),而低风险患者则未显示出放疗的益处(HR=0.92,p=0.832)。POLAR评分与放疗之间的交互作用在统计上显著(p=0.022)。POLAR为乳腺癌患者提供了更为精准的治疗决策工具,协助筛选早期乳腺癌保乳手术后辅助放疗的获益人群,有助于优化放疗的使用,减少不必要的治疗及其相关副作用。但其在不同种族的适用性和新辅助治疗后患者中的普适性仍有待进一步研究[13]。


3.10 放疗联合免疫新辅助治疗:NeoCheck-Ray (NCT03875573)[14]是一项Ⅱ期临床试验,纳入新诊断的cT1c-3(≥2 cm)cN0或cT1c-3(≥1.5 cm)cN1-3,2级(Ki67≥15%)或3级,MammaPrint(MP)高风险,浸润性ER+/HER2-BC。患者按1:1:1的比例被随机分配至第1组:新辅助紫杉醇每周一次,共12周,联合第5周进行的SBRT(3x8 Gy,针对原发肿瘤 ,第1组方案+durva 1500mg每天一次,共5次;第2组:第1组方案+durva 1500mg每一次,共5次;第3组:第2组方案+ole 3000 mg每天一次,共4次,否则每完成一次,共3次。主要终点为残留肿瘤负荷(RCB)0-1的发生率。结果显示在NACT+SBRT中添加PD-L1抑制剂 (durvalumab) 和腺苷靶向药物 (oleclumab) 后, RCB 0-1和手术病理完全缓解(pCR)的比率在数值上都有所增加。在45名接受 durvalumab和oleclumab以及NACT+SBRT的患者中,35.6%的患者实现了 RCB 0(或pCR),而仅接受NACT和SBRT的45名患者中,这一比例为17.8%。将放射治疗与免疫治疗相结合可能为对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”提供一种有希望的新策略。


4. 乳腺癌未来发展趋势与对策


未来乳腺癌放射治疗的发展将围绕“精准化、短程化、低毒化”三大核心方向。在精准化方面,基因检测模型和多组学技术将更广泛用于筛选放疗获益人群,减少过度治疗;短程化趋势将进一步强化,超大分割方案(如26 Gy/5次)可能从早期低危患者扩展至中高危人群,并通过质子治疗等技术实现复杂靶区(如内乳淋巴结)的短程高精度照射;低毒化目标将依赖技术进步,如调强放疗(IMRT)和质子治疗的优化,以减少心脏、肺部和淋巴系统损伤,同时结合AI自动化计划系统提升剂量分布的精准性。  


此外,区域淋巴结处理的个体化策略将成为重点,基于前哨淋巴结负荷和分子分型动态调整放疗范围,替代传统手术清扫。质子治疗的临床应用需解决可及性问题,并通过NTCP模型优选高危心脏暴露患者。中国需加强自主创新研究,如复旦分型指导下的放疗策略探索,并推动多中心协作以验证短程方案的长期疗效。国际层面,放疗联合免疫治疗(如PD-1抑制剂)的协同效应、ADC药物与放疗的序贯优化,以及全球数据共享平台的建立,将共同塑造乳腺癌放疗的新格局。最终目标是在保障疗效的同时,最大化患者的生活质量和社会经济效益。


三、消化系统肿瘤放疗研究进展


(一)食管癌放疗研究进展


1. 概述


食管癌死亡率全球第六,年新发病例约60万例,中国患者占比超过50%,以鳞癌为主,而欧美国家以腺癌为主;其早期症状隐匿,多数患者确诊时已处于局部晚期,且因解剖位置毗邻心肺及大血管,放疗靶区勾画和剂量控制面临严峻挑战。当前放疗在食管癌治疗中占据重要地位,包括根治性放疗(针对不可手术患者)、新辅助/辅助放疗(联合化疗或免疫治疗)以及姑息性放疗(缓解吞咽梗阻)。近年来,随着精准放疗技术的普及,调强放疗(IMRT)和容积旋转调强放疗(VMAT)显著降低了放射性肺炎等毒性,影像引导放疗(IGRT)和自适应放疗(ART)通过实时影像监测动态调整靶区,应对肿瘤退缩和器官位移;质子/碳离子治疗凭借布拉格峰的物理优势减少周围组织损伤,中国上海、甘肃等地的粒子治疗中心已积累临床数据,但成本高昂且长期生存证据仍待完善。联合治疗方面,同步放化疗(CRT)作为局部晚期标准方案,5年生存率约30%,而免疫治疗(如PD-1抑制剂)与放疗的协同效应正通过多项Ⅲ期临床试验验证,推动食管癌放疗从单纯局部控制向长期生成获益迈进。


2. 食管癌放疗研究进展



2.1 可手术切除食管癌的新辅助治疗进展


2.1.1 新辅助化疗对比新辅助放化疗:可切除局部晚期食管癌腺癌的最佳多模式治疗方法仍不明确,一个重要问题是围手术期化疗是否优于术前放化疗,ESOPEC研究显示[1]:围手术期FLOT化疗相较于CROSS方案,在食管腺癌(EAC)中显著提升病理完全缓解率(pCR:16.8% vs 10%)和5年总生存率(OS:50.6% vs 38.7%),可能成为EAC新标准治疗。但是CROSS研究长期数据提示,新辅助放化疗仍有较高pCR率(23%)和5年OS(47%),都要比ESOPEC研究中新辅助放化疗的高,提示食管癌异质性非常大,大家应谨慎对待单个研究中的结论。


2.1.2 新辅助免疫治疗: 在免疫研究方面,新辅助放化疗或辅助治疗中增加anti-PD-1单抗及其他免疫检查点抑制剂(ICIs)能否进一步提高疗效,EA2174研究显示,新辅助放化疗联合Nivo治疗并不提高E/GEJ患者的pCR率(放化疗:21%,放化疗联合Nivo治疗:24.8%),有别于化疗与免疫治疗的协同效应,放疗对ICIs的影响尚不明确,有待进一步研究。但CheckMate-577研究表明[2]:术后非pCR患者接受免疫巩固治疗可延长无病生存期(DFS:22.4 vs 11.0个月)。


2.1.3 器官功能保留:在食管癌器官保留策略方面,preSINO研究显示[3]通过深挖活检联合内镜超声(EUS-FNA)评估新辅助放化疗后残留病灶,漏诊率降至13.5%,还检查了术前ctDNA的检测与远处转移性疾病复发风险之间的相关性,提示筛选适合观察和等待策略患者的可能性,使患者能够通过积极监测和个性化治疗计划保持更高的生活质量,从而可能为ESCC诊疗设定新的标准。



2.2 不可手术切除食管癌的治疗进展


2.2.1 放疗剂量与靶区优化:李宝生教授团队Ⅲ期研究[4]:比较标准剂量(SD)与高剂量(HD)放疗及扩大靶区(ENI)与累及野(IFI)靶区。结果显示:HD组显著延长中位无进展生存期(mPFS:25.2 vs 18.0个月,HR=0.76)。 HD+IFI组合预后最佳(mOS 46.3个月,mPFS 30.8个月),优于传统SD+ENI(mOS 30.9个月)。 这意味着未来对于局部晚期食管癌的治疗可能并不一定要参照NCCN指南推荐的ENI照射方式。


2.2.2 老年患者治疗优化:两药静脉化疗与放疗同步是不可手术食管癌患者的标准治疗。然而,随着年龄和合并症的增加,患者对静脉化疗的耐受性较差。有必要找到一种更好的治疗方式,在不降低生活质量的情况下改善生存结果。一项基于S-1的放化疗(CRTCT)研究显示,针对≥70岁ESCC患者,CRTCT较单纯放疗显著延长OS(3年OS率46.2% vs 33.9%),两组之间高于3级的治疗相关毒性反应的发生率无显著差异且[5]。 此研究表明,口服S-1化疗联合放疗应被视为70岁及以上不能手术的ESCC患者的治疗选择,因为与单独放疗相比,它改善了生存期,且没有增加额外的治疗相关毒性作用。


2.2.3 GASTO 1071研究:为探索新辅助特瑞普利单抗联合化疗后,续以精确同步加量放疗(SIB技术)及同期口服卡培他滨对不可切除局晚期食管鳞癌的疗效及安全性, GASTO 1071研究证明特瑞普利单抗联合化疗序贯放化疗在不可切除ESCC中安全有效,使超过90%患者肿瘤体积明显缩小;采用的精确同步加量放疗(SIB技术)及同期口服卡培他滨方案,放疗剂量(50 Gy vs 60 Gy)对PFS无显著影响[6],与放疗高剂量组相比,放疗低剂量组明显降低放化疗引起的急性毒性,使患者能够在治疗期间保证良好的营养和生活状态,为长期生存创造条件。



2.3 晚期食管癌的治疗进展


2.3.1二线治疗突破:BL-B01D1(ADC药物)[7]:靶向EGFR/HER3的ADC药物,在经治的晚期食管癌中ORR为35.1%(cORR为32.4%),DCR为73.6%,中位PFS为4.3个月,中位DOR为6.5个月,而且安全性良好。 基于此,沈琳教授领衔开展了BL-B01D1-305研究,该研究是一项研究BL-B01D1对比医生选择化疗方案(伊立替康、紫杉醇、多西他赛)用于二线治疗PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗方案治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌(ESCC)成年患者的临床III期试验(NCT06304974)。


2.3.2 寡转移放疗探索:食管鳞癌寡转移的研究多是Ⅱ期研究和回顾性研究,尚未有统一共识。一项探讨替雷利珠单抗联合放化疗治疗食管鳞状细胞癌寡转移的疗效和安全性的前瞻性Ⅱ期研究显示,替雷利珠单抗联合CCRT治疗食管鳞癌寡转移的1年OS率和PFS率分别为83.2%和73.8%,预示着这种治疗方案有一定治疗前景。安全性方面,≥3级治疗相关不良事件的包括恶心(9.1%)、呕吐(4.5%)、厌食(4.5%)、白细胞减少(13.6%)、肝炎(2.3%)、放射性食管炎(1.4%)、皮疹(4.5%),体现了CCRT联合替雷利珠单抗的毒性可控[8]。


3. 食管癌未来发展趋势与对策


中国在放疗联合免疫治疗和老年患者个体化策略方面处于领先,而国际在放疗技术革新和新辅助方案优化上更具优势。未来放疗将更注重与系统治疗的协同,结合精准医学和新型技术,推动食管癌从“局部控制”向“全身性疾病管理”转变。此外,食管癌切除术中、术后的并发症会对患者的生活质量造成影响,新辅助放化疗达临床完全缓解者密切随访+挽救性手术是目前器官保留的新策略,随着内镜下治疗及免疫治疗的出现,器官保留的安全性及可行性得到了初步验证,是未来临床实践的重要发展方向。


(二)肝胆胰肿瘤放疗研究进展


1. 概述


肝胆胰恶性肿瘤包括肝细胞癌(HCC)、胆道癌(胆管癌、胆囊癌)和胰腺癌(以胰腺导管腺癌为主),均具有高度侵袭性、预后差的特点。早期肝癌可通过手术、局部消融、放疗治愈,但中晚期患者常因肝功能储备不足、门脉主干癌栓或远处转移失去手术机会。肝癌属于放射敏感肿瘤,无论肿瘤位于何处都可以考虑放疗。近年来立体定向体放疗(SBRT)在高精度剂量投放下逐渐成为小肝癌或肝外转移灶的重要选择,放疗与其他治疗方式的联合治疗模式逐渐成为中晚期肝癌的重要研究方向。胆道癌包括肝内/外胆管癌和胆囊癌,确诊时多已晚期,化疗和放疗效果有限。术前新辅助放化疗(如吉西他滨联合放疗)可提高手术切除率,但对肝移植患者的血管并发症风险需权衡。胰腺癌5年生存率<10%,手术切除率低(仅约20%),局部晚期或临界可切除病例依赖放化疗联合治疗。传统放疗因周围器官(如十二指肠)耐受性差而受限,但SBRT和碳离子放疗(CIRT)通过高剂量聚焦改善局部控制。总的来说,肝胆胰肿瘤的放疗面临呼吸运动导致靶区位移、肿瘤微环境对放化疗的抵抗性和放疗与全身治疗的协同优化等诸多挑战。


2. 肝胆胰肿瘤放疗研究进展



2.1 肝癌放射治疗:


2.1.1 小肝癌的根治性放疗:早期初治或者新发、复发小肝癌患者如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗,可以考虑采用SBRT 作为有效治疗手段。2024年JCO发表一项比较消融与SBRT治疗复发小肝细胞癌的随机开放标签对照研究[9] 结果表明, SBRT表现出优越的局部肿瘤控制率(LCR),SBRT组1年、2年和3年的LCR分别为96.4%、95.2%和92.8%,而消融组的LCR分别为89.2%、80.7%和75.9%。特别是在≤2cm的肝细胞癌中,SBRT的LCR和无局部进展生存期(LPFS)更优。两种治疗之间的PFS、OS和治疗相关副反应类似。


2.2.2 伴有门脉癌栓的局部晚期肝癌的放疗:可切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放疗或术后辅助放疗,可延长生存。2024年Notable-HCC 1b期试验[10]评估了可切除早期肝细胞癌(HCC)患者接受新辅助tislelizumab(PD-1抑制剂)联合立体定向放射治疗(SBRT)的疗效,观察到患者有较高的病理缓解率,提示新辅助治疗可显著缩小肿瘤负荷,并且未增加手术风险。对于不能手术切除的肝癌采用TACE 联合外放射治疗,可以提高肿瘤缓解率,改善肿瘤局部控制、延长生存时间,较单用TACE、TKI药物的疗效好。2024年JCO发表了一项SBRT联合TACE和TKI药物对比TACE联合TKI药物治疗伴门脉癌栓不可切除肝细胞癌随机对照研究[11],发现SBRT+TACE+TKI组和TACE+TKI组客观缓解率(ORR)分别为74.4% vs. 40.5%;两组6个月PFS率分别为78%和36%;6个月 OS率分别为94% vs. 66%;增加放疗可明显提高患患者的生存。


2.2.3 晚期肝癌全身系统治疗与放疗的联合:靶向治疗、免疫治疗以及二者的联合治疗已成为晚期肝癌患者的标准一线治疗方案。2024年研究表明,早期肝癌SBRT放免联合治疗、围术期肝癌放免联合治疗及中晚期肝癌放免联合±抗血管生成治疗均体现了较好的疗效和较高的安全性。2024年报道了一项放疗联合靶向和免疫一线治疗伴门静脉癌栓肝细胞癌的多中心、单臂、II期临床研究[12],患者客观缓解率(ORR)达到58.7%。中位持续缓解时间为6.2个月。中位PFS为13.8个月,1年PFS率为80.9%,2年PFS率为27.8%;中位OS为24个月, 1年OS率为88.9%,2年OS率为49.8%;毒性反应可接受。系统治疗和局部治疗联合治疗伴门静脉癌栓不可切除肝细胞癌的各项研究显示了一定的生存获益,不过最佳的联合和续贯治疗模式仍需进一步探索。


2.2.4 晚期肝癌转移灶的放疗:2024年SBRT治疗寡转移性肝癌的前瞻性II期临床研究[13]结果表明,转移灶的LCR为98.4%,ORR为75.8%。SBRT在寡转移性HCC患者中的1年OS达88.9%,2年OS为80%。mPFS为5.3个月,1年PFS为21.2%,2年PFS为0%;延长了患者生存时间。


2.2 胰腺癌放射治疗:立体定向放射治疗(SBRT)的价值在各项局部晚期不可切除胰腺癌相关研究中均得到体现,与免疫或化疗的联合可提高患者生存。磁共振成像(MRI)引导的自适应放疗(SMART)用于边缘可切除和局部晚期胰腺癌的治疗表明放疗技术的提高让胰腺癌的放疗消融治疗成为可能[14]。


3. 肝胆胰肿瘤未来发展趋势与对策


总的来说,国际更侧重放疗与新型疗法(免疫、粒子治疗)的整合及生物标志物探索;中国聚焦于国产技术突破(如质子设备)和联合治疗模式创新,但在多中心随机试验数量上仍落后于欧美。但是总的发展趋势是放疗技术革新将引领肝胆胰肿瘤的放疗进步,包括新型放疗设备、超高分次放疗、FLASH放疗、AI自适应放疗等。放疗在肝胆胰恶性肿瘤中正从“辅助手段”向“根治性核心治疗”演进,未来十年将以精准化、联合化和智能化为核心,为患者提供更高效低毒的治疗选择。


(三)直肠癌放疗研究进展


1. 概述


直肠癌发病率位居第二位,死亡率位居第三位。直肠癌解剖位置固定、毗邻肛管及泌尿生殖器官,治疗需兼顾肿瘤控制与功能保留。早期(T1-2N0)以手术为主,局部进展期(T3-4/N+)则需行新辅助放化疗(CRT)联合全直肠系膜切除(TME)±辅助化疗,而转移性患者以系统治疗为基础。放疗在直肠癌治疗中具有三大核心作用:降期(提高R0切除率)、器官功能保留(非手术治疗策略)及转移灶局部控制(如寡转移SBRT),在直肠癌综合治疗中发挥重要作用。


2. 直肠癌放疗研究进展


多项研究结果支持局部晚期直肠癌(LARC)患者根据危险分层、保肛需求以及肿瘤的基因特征等给予患者个体化治疗方案。增加诱导化疗药物强度、全程新辅助治疗(TNT)、新辅助放化疗联合免疫治疗等模式探索,提高了LARC患者pCR率,为更多低位直肠癌患者采用观察等待的非手术策略而实现器官保留提供了可能(仅低位TME手术不可实现保肛的患者如新辅助治疗后如达cCR,才可采用观察等待的非手术治疗策略,中高位可保肛患者即使cCR也要进行手术治疗)。


2.1 增加新辅助治疗药物强度:PRODIGE23研究中,TNT组行6周期mFOLFIRINOX (奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶)方案化疗诱导后采用长程放化疗(50Gy/25次),对照组为标准同步放化疗(NCRT) ,2024年更新了7年随访结果,7年DFS率67.6% vs 62.5%(p=0.048);7年MFS率73.6% vs 65.4%(p=0.011);7年OS率81.9% vs 76.1%(p=0.033),提示mFOLFIRINOX方案诱导化疗序贯长程放化疗的TNT是LARC患者优选的新辅助治疗模式之一。


2.2 全新辅助治疗模式:一项来自四川大学华西医院王自强教授牵头的全程新辅助治疗模式对比同步放化疗治疗伴有高危因素(cT4、cN2、cT3c-d合并EMVI+、MRF+)的LARC患者的Ⅲ期研究(TNTCRT)[15],TNT研究组先行CAPOX诱导化疗1周期序贯奥沙利铂联合卡陪他滨双药同步放化疗,CRT后巩固3周期CAPOX化疗3周期,对照组为标准长程放化疗,结果显示:与CRT相比,TNT治疗安全且耐受性良好,毒性和手术并发症两组相当,增加了pCR (27.5% vs 9.8%,p<0.001),改善了DFS (76.8% vs 67.9%,p=0.008)和MFS(81.7% vs 73.5%,p=0.014),两组局部失败(1.3% vs 1.3%)和局部复发率(2.6%vs3.5%)相似。本研究为伴高危因素的LARC的TNT治疗模式再添新的证据。


2.3 新辅助放化疗联合免疫治疗:华中科技大学附属协和医院张涛教授牵头的UNION研究[16]是评价短程放疗(SCRT:5Gy×5次)序贯免疫和化疗治疗pMMR型LARC的第一项Ⅲ期研究,研究组为短程放疗后巩固CAPOX+卡瑞利株单抗治疗2周期,对照组为标准长程CRT后巩固CAPOX化疗2周期,结果显示:加入免疫治疗的研究组pCR率显著优于对照组(39.8% vs 15.3%  p<0.001),达到了主要终点,且安全性可耐受,不影响手术的可行性;研究组的手术完成率在数值上高于对照组(92.0% vs 83.9%),两组术后并发症发生率无明显差异(38.1% vs 40.8%)(目前发表的文章未给出并发症的p值),≥3级TRAE的发生率两组相似(16.8% vs 17.5%)。该研究作为首个放化免联合用于直肠癌新辅助治疗的Ⅲ期研究,为免疫加入直肠癌新辅助治疗提供了更高级别的证据。复旦大学附属肿瘤医院章真教授牵头的TORCH研究显示[17]:采用SCRT+巩固免疫化疗(CAPOX+特瑞普利单抗,共6周期)的巩固组与诱导免疫化疗(CAPOX+特瑞普利单抗诱导2周期)+SCRT+巩固免疫化疗(CAPOX+特瑞普利单抗巩固4周期)诱导组,两组均获得了50%的pCR率,巩固组CR更高(56.5% vs 54.2%),近40%的患者获得观察等待的非手术治疗机会,整体安全性良好,80%以上患者实现保肛。在Cancer Cell杂志发表中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的新辅助放化疗联合/不联合信迪利单抗治疗pMMR直肠癌[18]的研究,结果显示:新辅助放化疗联合PD-1单抗组pCR率为44.8%,新辅助放化疗组为26.9%,差异有统计学意义(p=0.031);亚组分析显示PD-L1 CPS≥2的患者可从新辅助放化疗联合免疫的治疗中获益,研究组和对照组的CR率分别为53.8%和23.7%(p=0.007);在CPS<2分的患者中,两组的CR率无差异(28.0%和40.0%,p=0.663),在CPS高评分患者中,肿瘤样本中的免疫评分和CD8+T细胞的数量显著增加,中性粒细胞、自然杀伤力细胞在肿瘤区域的丰度更高。


3. 直肠癌未来发展趋势与对策


直肠癌的放疗正从“解剖降期”迈向“分子-功能-免疫”精准调控时代。中国学者在术前放化疗联合免疫治疗及相关转化研究进行了多维度探索,未来需突破放疗抵抗机制、获益人群筛选、疗效及预测预测、完善器官保留长期随访数据,并通过跨学科融合(放射生物、微生物组、工程学)重塑直肠癌放射治疗治疗格局。


【主编】


吴永忠  重庆大学附属肿瘤医院


【副主编】


陈 明   中山大学肿瘤防治中心


金 晶   中国医学科学院肿瘤医院深圳医院


林 勤   厦门大学附属第一医院


刘士新   吉林省肿瘤医院


尹 勇   山东省肿瘤医院


赵路军   天津医科大学肿瘤医院


【编委】(按姓氏拼音排序)


曹新平   中山大学肿瘤防治中心


戴建荣   中国医学科学院肿瘤医院


郭启帅   重庆大学附属肿瘤医院


韩 非    中山大学肿瘤防治中心


何 侠    江苏省肿瘤医院


惠周光    中国医学科学院肿瘤医院


罗 焱    重庆大学附属肿瘤医院


庞青松   天津医科大学附属肿瘤医院


隋江东   重庆大学附属肿瘤医院


陶 丹    重庆大学附属肿瘤医院


王 颖    重庆大学附属肿瘤医院


翁克贵   重庆大学附属肿瘤医院


谢 悦    重庆大学附属肿瘤医院


徐向英   中山大学附属第三医院


杨坤禹   华中科技大学同济医学院附属协和医院


杨永净   吉林省肿瘤医院


俞晓立   复旦大学附属肿瘤医院


张火俊   海军军医大学附属长海医院


张晓菊   复旦大学附属肿瘤医院


章 真    复旦大学附属肿瘤医院


赵丽娜   空军军医大学西京医院


周 伟    重庆大学附属肿瘤医院


朱 慧    山东省肿瘤医院



参考文献(向上滑动阅览)


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15. 2024 ASCO annual meeting,  LBA 3511.


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