中国抗癌协会

1. 概述

肿瘤与微生态的相互作用已成为现代医学研究的前沿领域。最新流行病学数据显示，约20%的恶性肿瘤发生发展与人体微生物组的异常定植、代谢失衡密切相关，涉及消化道肿瘤、乳腺癌、黑色素瘤等多个瘤种，特定病原体（如幽门螺杆菌、具核梭杆菌）通过慢性炎症、免疫调控等机制被确认为致癌因子。学科定义涵盖宿主-微生物相互作用对肿瘤发生、治疗响应及预后的系统性影响，研究范畴包括微生物组标志物筛查、菌群代谢产物干预、微生态重塑治疗等方向。当前焦点集中于核心致癌菌群的异质性特征、菌群干预以及微生态与免疫治疗协同作用的分子机制。在实体瘤中，原发灶与继发病灶的生物学特性差异显著，尤其对于具有高度微环境异质性的瘤种，临床管理面临巨大挑战。以消化道肿瘤为例，虽然常见亚型仅占病理分类的5%-8%，但不同菌群特征可导致治疗敏感性相差3倍以上。随着宏基因组测序、代谢组学及合成生物学技术的突破，研究发现特定共生菌能显著增强免疫治疗疗效，而致病菌过度增殖可诱导化疗耐药。当前治疗模式正从单一抗菌策略转向多维调控，包括选择性菌群移植、工程化益生菌载体、代谢酶靶向抑制等创新手段。内科治疗聚焦于菌群-药物协同增效，如粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）联合免疫检查点抑制剂可使晚期黑色素瘤客观缓解率提升至58%。放疗技术创新体现在微生物定向增敏技术，通过调控放射防护相关菌群代谢通路，使肿瘤局部控制率提高22%。微生态治疗领域迎来突破性进展：FMT已从传统艰难梭菌感染拓展至肿瘤免疫治疗增效，Ⅲ期临床试验证实标准化粪菌胶囊可使免疫治疗无应答患者的疾病控制率达到41.2%。新型微生物疗法如合成菌群联合体通过模块化设计实现特定代谢功能编程，在动物模型中成功逆转肿瘤相关免疫失衡。目前争议集中于菌群移植的长期安全性，特别是致癌代谢物（如次级胆汁酸）的跨器官迁移风险。未来需建立多组学指导的个体化微生态干预体系，期待更多开展多中心、大样本临床研究，获取更好的改善肿瘤患者微生态失衡的治疗方法和措施。

2. 我国肿瘤与微生态研究进展

2.1 本学科研究新进展

2.1.1 结直肠癌与微生态

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，在过去十年中发病率不断增加。CRC的原因很复杂，包括多种因素，如高脂肪和低纤维饮食习惯和肥胖。大肠中的肠道微生物组是人体中最复杂的群落，细菌种群主要包括革兰氏阳性厚壁菌、革兰氏阴性拟杆菌和变形杆菌。脆弱双歧杆菌分泌的毒素可通过刺激E-钙粘蛋白、β-连环蛋白、NF-κB和STAT3导致大肠肿瘤发生例如，脆弱双歧杆菌分泌的一种肠毒素脆弱蛋白可刺激IL-8、TGFβ、C5a、LTB4和生长相关癌基因α的表达，导致炎症环境。此外，脆溶酶诱导结肠上皮细胞增殖和癌基因c-myc的表达。腺瘤性息肉或腺瘤被认为是结直肠癌的癌前病变。腺瘤人群中肠道微生物群的多样性、相对丰度和分布与健康人群显著不同。与健康对照组相比，结直肠腺瘤患者的变形杆菌明显更多，拟杆菌更少。粘附在结直肠粘液层上的细菌形成特定的生物膜，并干预结肠腺瘤性息肉的形成。因此，肠道微生物群的生态失调可以促进大肠道肿瘤形成的过程。粘附假梭杆菌A 是一种由梭杆菌表达的细胞表面毒力因子，在腺瘤性息肉或CRC患者中经常检测到。粘附假梭杆菌A 与内皮上的E-钙粘蛋白相互作用并调节E-钙粘蛋白/β-连环蛋白途径，导致转录因子，癌基因和炎症基因的表达增加。它还促进梭杆菌粘附并侵入表达E-钙粘蛋白的细胞，从而直接影响上皮细胞的增殖和生长。最近的一份报告表明，CRC组织中梭杆菌的总体丰度比邻近正常组织中的丰度高400倍以上。因此粘附假梭杆菌A 可能是诊断和治疗CRC的潜在生物标志物。如果肠道微生物群处于失调状态，则有益共生体的多样性和丰度可能达到最低值。一旦受干扰的微生物过度生长，它们就会产生积聚的外毒素和内毒素，例如来自大肠杆菌的细胞致死性扩张毒素和大肠杆菌素，来自志贺氏痢疾杆菌的细胞致死性扩张毒素，来自脆弱双歧杆菌的脆弱双歧杆菌毒素，细胞外超氧化物和粪肠球菌的过氧化氢等。这些细菌毒素能够直接或间接诱导DNA损伤、基因组不稳定、肿瘤发生和腺癌的侵袭。此外，微生物生态失调可能会使免疫应答失调并增加炎症，从而加速直肠癌的发生和发展。除了肠道微生物外，近年来越来越多的证据支持口腔微生物群与CRC之间的联系。Carolina等人发现在肿瘤组织和CRC患者唾液中发现的具核梭杆菌之间存在高度相似性，突出了口腔起源，并强调了CRC中肠道生态的口腔驱动失调假说。随后，通过对252名健康和晚期CRC受试者的粪便样本进行分析，发现CRC患者的肠道中口腔衍生微生物群的相对丰度显著增加，包括但不限于口腔胃酸链球菌、微小假单胞菌、莫氏双歧杆菌和核杆菌。

2.1.2 胃癌与微生态

胃癌被认为是一种与炎症相关的肿瘤，微生物生态失调也与胃癌发生有关。由于胃分泌强酸以发挥其消化作用，因此该器官长期以来一直被认为是无菌器官。然而，幽门螺杆菌的发现改变了这一概念。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染被称为I类危险因素，可以刺激免疫反应和炎症，调节许多信号通路，并诱发胃酸缺乏，上皮萎缩和发育不良。 Eva等人发表了一篇系统评价和荟萃分析纳入了八项队列研究，结果表明Hp根除治疗可预防胃癌。另一篇研究纳入了1676名患有幽门螺旋杆菌感染的胃癌患者一级亲属，接受Hp根除治疗或安慰剂。该研究发现，在一级亲属有胃癌家族史的Hp感染者中，Hp根除治疗降低了胃癌风险。因此，有效根除幽门螺杆菌可以预防胃癌。一项题为《微生物组与胃癌》的报告中，于君教授提到，仅有3%的幽门螺旋杆菌感染者可发展出胃癌，但其他细菌在胃癌中的作用尚未明确。除了幽门螺旋杆菌，胃癌的发生可能与许多细菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌）的增加以及其他细菌（如卟啉单胞菌、奈瑟菌、苍白普雷沃氏菌或链球菌）的减少有关。

2.1.3 食管癌与微生态

食管癌（esophageal carcinoma，EC）是一种常见的上消化道肿瘤，特别是在发展中国家，是全球第九大常见肿瘤和第六大肿瘤死亡原因。食管癌在组织学上分为两大类：食管鳞状细胞癌和食管腺癌。已有研究对EC患者肠道微生物群的系统组成进行了表征，揭示了与EC相关的微生物特征，并确定了对EC具有良好辨别能力的特定微生物生物标志物。结果表明，EC患者的社区丰富度显著增加，EC患者中产生短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFA）的细菌丰度减少，产生脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的细菌丰度增加，这可能导致肠道屏障的破坏，促进肠道通透性和炎症，炎症因子和LPS随后可能通过长距离迁移释放到血液中的靶器官，慢性暴露的长期影响有助于EC的发展。同时，ROC曲线分析显示，拉克纳螺旋体是区分EC患者和健康个体的最佳潜在生物标志物。该研究为挖掘潜在的非侵入性生物标志物诊断EC提供了新的参考。还有报道指出口腔细菌与食道癌之间存在关联。一项研究纳入了61名食道癌患者和62名没有任何肿瘤的匹配个体，收集受试者龈下牙菌斑和未刺激唾液的样本，将口腔微生物群和牙周状况的特征作为食管癌患者的临床病理因素进行分析。在食道癌患者的癌组织中检测到高水平的牙周病细菌和心绞痛链球菌，揭示了食道癌与牙菌斑和唾液中存在的特定口腔细菌之间的正相关关系。这些发现表明口腔细菌在食道癌背景下的诊断潜力。

2.1.4 肝细胞癌与微生态

大多数肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者都有慢性肝病，这是由病毒性肝炎和酒精相关脂肪肝病等引起的。肠道菌群的失调可能与肝脏疾病发展为肝癌有关。Robert等人揭示了肠-肝轴促进小鼠和患者HCC发展的机制，包括生物学障碍、肠漏和细菌代谢产物。肝脏通过过滤血流以及代谢和中和来自肠道微生物的毒素，对宿主微生物群落产生重要影响。肠道微生物生态失调有助于肝癌发生，因为微生物群和微生物代谢物被肝脏驻留免疫细胞检测到，并且能够改变肝脏代谢。来自肠道的幽门螺杆菌可以通过门静脉的血流到达肝组织，研究表明，来自幽门螺杆菌的LPS通过增加白细胞介素（interleukins，IL）-8水平直接促进肝癌的生长和迁移。口腔微生物的变化可能加速HCC的发生牙周细菌释放LPS，刺激T淋巴细胞和巨噬细胞产生细胞因子和促炎介质。这些因子的产生可能导致肝脏NADPH氧化酶4和丙二醛水平升高，谷胱甘肽、过氧化氢酶和硒水平降低。这将导致肝功能下降，肝脏持续炎症，并加速HCC的发生。此外，作为牙周炎的主要致病细菌，牙龈卟啉单胞菌能够改变小鼠舌组织和血清中的脂肪酸分布，从而促进肿瘤的发展。大量关于肠-肝轴、口-肠-肝轴的研究已经证实了口腔微生态、肠道微生态与各种肝病之间的关联，然而我们仍需要进一步的基础和临床研究来确定微生物失调在慢性肝病进展为肝癌过程中的作用极其作为新生物标志物开发的潜力。

2.1.5 胰腺癌与微生态

与健康组相比，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者在多个身体部位（包括口腔、胃肠道和胰腺组织）存在不同的微生物群改变。Erick等人的研究首次在PDAC患者中证明肠道微生物群具有定植胰腺肿瘤的能力，并且这种定植可以改变肿瘤的整体微生物组。Wei等人的一篇文章总结了与PDAC相关的特定微生物群：牙龈卟啉单胞菌、梭杆菌、幽门螺杆菌、大肠杆菌等。来自幽门螺杆菌的LPS被证实可过度刺激KRAS基因突变并启动胰腺癌变过程。此外，幽门螺杆菌感染的持续STAT3激活可以通过上调抗凋亡和促增殖蛋白（包括Bcl-xL，MCL-1，survivin，c-myc和细胞周期蛋白D1）的表达来促进胰腺癌的进展。2022年发表在Gut上的一篇研究为了探索粪便和唾液微生物群作为潜在的胰腺癌诊断生物标志物，进行了一项病例对照研究。并通过荧光原位杂交验证了粪便样本中富集的标记分类群（韦荣氏球菌属，链球菌，嗜黏蛋白阿克曼菌）以及在健康和肿瘤胰腺组织中具有不同丰度的分类群（拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌）的存在。研究结果表明PDAC患者含有特征性细菌，与口腔和肠道微生物群落一致，包括跨组织微生物种群之间的联系，提供了关于疾病病因，预防和可能的治疗干预的新型微生物组相关假设。

2.1.6 肾脏疾病与微生态

先前对草酸钙肾结石的研究表明，人体存在肠-肾轴，肠道微生态的稳定与否影响着肾脏功能，并且食用可降解草酸盐的益生菌有助于预防及缓解草酸钙肾结石。通过将健康人与患有不同类型肾脏疾病的患者进行比较，观察到肠道微生物群成分、免疫原性和代谢活性的实质性差异。一旦肠道菌群的稳态被破坏，它将导致各种胃肠道和系统性疾病。微生物失调促进细菌尿毒症毒素的产生，如对甲基硫酸酯和三甲胺氮氧化物。这些代谢物通过受损的肠道屏障转移到血液循环中，其中大部分被肾脏排泄，而肾脏对过多毒素的处理将导致肾功能障碍。肠道微生物可以通过对B细胞成熟和抗炎细胞因子分泌的调节来影响肠道耐受性、免疫力和对炎症的敏感性。在肾脏疾病，如狼疮肾炎中，肠道屏障会被破坏，称为肠道泄漏，细菌病原体直接暴露在身体的各种器官和免疫系统中。通过Toll样受体，抗原提呈细胞分泌细胞因子，以激活T细胞的分化和增殖并释放促炎症因子，如IL-6和IFN-α，这些因素在诱导B细胞释放自身抗体方面发挥着重要作用。大量的自身抗体，其中大多数是抗细胞抗体和抗核抗体，与配体结合形成免疫复合物，导致肾脏的进一步损伤。目前的研究看来，肾脏的病态会导致肠道微生态失调，反过来，肠道微生态改变会诱发肾损伤。微生物成分不平衡导致肠道屏障通透性增加，尿素毒素积累，自身免疫耐受性受损。微生物紊乱和肠道屏障通透性的增加将导致致病菌、细菌内毒素和有毒代谢物的易位。微生物的代谢产物在人体中循环可能不会导致感染的临床表现，而是促进许多病理变化。细菌内毒素和有毒代谢物通过激活NF-κB途径和促进促炎趋化因子的产生来引起慢性炎症；细菌病原体导致B细胞异常激活来破坏自身免疫耐受性并诱导自身免疫。从肠道微生物的角度澄清肾脏疾病复杂发病机制的临床证据为开发大量微生物途径的创新治疗开辟了可能性，这些途径既是肾脏疾病的潜在药理靶点，也是肾脏疾病的中介。

2.1.7 膀胱癌与微生态

根据2012年至今的研究，一个多世纪以来，被认为是“无菌”的膀胱尿液被发现存在细菌群落定植。在过去五年中，对尿路微生物群在泌尿系统疾病中的作用的研究迅速增长，越来越多的证据表明，微生物群可能是包括膀胱癌在内的慢性泌尿系统疾病的关键易感因素。首先，膀胱癌中的泌尿病原体，克雷伯氏菌和肠杆菌较高；其次，按膀胱癌分期，大肠埃希菌属、弯曲杆菌属、棒状杆菌属和葡萄球菌属在非肌肉浸润性癌中较多，而嗜血杆菌在肌肉浸润性癌中显著增加。在不同性别之间，属水平上，放线菌在女性膀胱癌患者中增加，而链球菌在男性膀胱癌患者中增加。然而关于膀胱癌患者与健康人群相比，尿液微生物群的多样性变化则有不同的研究结果，此前对二者Alpha多样性及Beta多样性的变化仍无定论。

2.1.8 前列腺癌与微生态

胃肠道微生物群的组成可能会影响某些化合物的代谢，这些化合物可能与前列腺风险增加有关。乳制品中钙的摄入量，红肉和脂肪与增加前列腺癌风险或进展有关。这可能与微生物组在植物化学消化中的作用有关，乳制品消化，以及炎症分子的产生，这会影响肿瘤的发展。体内实验证实，胃肠道细菌感染足以增强前列腺上皮内肿瘤和微创癌。α肿瘤坏死因子等炎症分子中和消除了肿瘤的诱导，这表明基于肠道微生物感染的炎症在肿瘤形成和进展中起着重要作用。在被诊断患有前列腺癌的人中，促炎性细菌和链球菌物种显著增加。炎症可能与肿瘤有关，造成细胞和基因组损伤，引发更大水平的细胞修复、血管生成和组织修复的级联。某些微生物已经被证明会增加体内前列腺癌的风险。如梭菌可以通过侧链裂解将肠道中的糖皮质激素转化为雄激素，而这有助于前列腺癌的发展。大肠杆菌在人类肠道中很常见，通常与宿主共生，然而，动物实验已证实大肠杆菌已被发现与前列腺炎症有关，而前列腺炎症将增加前列腺癌的风险。另一动物实验的结果则表明，肠道微生物来源的单链脂肪酸刺激产生的胰岛素样生长因子-1通过激活局部前列腺癌MAPK和PI3K信号影响前列腺癌的生长，通过调节肠道微生物群来扰乱这一轴可能有助于前列腺癌的预防和治疗。

2.1.9 宫颈癌与微生态

据估计，全世界每70名妇女中就有1人在79岁之前患上宫颈癌，宫颈慢性炎症与宫颈癌的发展密切相关。宫颈炎可能由几种不同的疾病引起，这些疾病通常归因于非共生微生物的感染。女性的盆腔炎通常是由上升到子宫和输卵管的子宫颈细菌感染引起的，其中某些细菌表达诱发慢性炎症状态的抗原。盆腔炎和宫颈癌之间的联系被认为是由于宫颈上富含炎症诱导细菌的微生物群的发展，导致宫颈炎，进而导致宫颈癌。在人类中，宫颈阴道微生物群与局部微环境相互作用，维持组织稳态。当这种平衡被打破，导致一种称为生态失调的情况，几种病理过程，包括上皮屏障破坏、异常细胞增殖、基因组不稳定、血管生成、慢性炎症和代谢失调，都可能被触发。已有研究将不同的阴道微生态与人乳头瘤病毒感染、不同级别的宫颈癌相关联。以卷曲乳杆菌为主的阴道微生态与人乳头瘤病毒和宫颈癌感染的风险较低相关，而以嗜银乳杆菌为主的阴道微生态则有更高的细菌性阴道炎以及宫颈癌感染风险。与进展为肿瘤的病变相比，消退的宫颈癌前病变具有不同的免疫微环境。特定细菌如加德纳菌和微生物多样性的增加可用作宫颈变化的生物标志物，以识别具有发展为持续性人乳头瘤病毒感染和肿瘤的高风险的妇女。

2.1.10 呼吸系统肿瘤与微生态

呼吸系统是人体连接外部世界和身体的重要组成部分。呼吸道中复杂多样的微生物群落在生物过程中发挥着独特的作用。呼吸道微生物在各种疾病中都非常重要。研究人类呼吸道微生物的结构及其与疾病进展的相关性有助于清晰呼吸道疾病和其他系统性疾病的机制，这在预防和治疗中非常重要。肺癌的发病机制与呼吸系统细菌负担和成分的变化有关。呼吸系统由呼吸道和肺部组成。健康人的呼吸系统中有固定的菌群。在疾病条件下，呼吸系统微生态将发生巨大变化。肺癌的发病机制是一个涉及许多因素相互作用的过程，包括呼吸微生物群结构的动态变化。因此，改善呼吸道菌群结构具有调节肿瘤发展的潜力。在健康的呼吸道中，假单胞菌、链球菌、嗜血杆菌和奈瑟菌是主要的菌属。而肺癌的呼吸道菌群有结构性变化。呼吸道菌群与肺癌发病机制之间的相关性此前已揭示。在肺癌患者中，下呼吸道存在多种厌氧细菌，以放线菌为代表。还有大量的口腔细菌，如链球菌和韦克斯勒菌，它们与ERK和PI3K信号通路的上调有关。此外，结核分枝杆菌和幽门杆菌的感染参与将促进肺癌的发展。与邻近的正常组织相比，肺癌组织中中美芽孢杆菌的含量更高，但丙型杆菌和肠杆菌科含量较低。微生物在肺癌转移中也起着不可替代的作用。肺癌患者富含的菌群，如链球菌和韦荣氏球菌，通过激活气道上皮细胞中的ERK和PI3K通路来促进肺癌细胞的增殖、入侵和转移。宿主细胞中的泛素分子可以激活肺结核芽孢杆菌分泌的蛋白质酪氨酸磷酸酶A，这促进了人类肺腺癌细胞系A549的增殖和迁移。不仅如此，微生物群还可以通过血管内皮生长因子、内皮细胞、炎症因子和炎症细胞参与肿瘤血管生成。肿瘤血管生成不仅可以维持原发部位的肿瘤生长，还可以促进肿瘤转移和侵袭。因此，血管生成是微生物和肿瘤之间相互作用的重要媒介。

2.1.11 口腔癌与微生态

尽管肿瘤治疗取得了进步，但口腔癌的预后很差，经常在晚期被发现。为了克服这些挑战，研究人员应寻找早期诊断和预后生物标志物。解决哪些细菌物种负责驱动口腔癌变非常重要，口腔共生微生物群落的改变作为预测口腔鳞状细胞癌的诊断工具具有潜在的应用。在Indranil等人的综述中，叙述了微生物组在口腔癌进展中的作用及其作为口腔癌早期诊断和预后生物标志物的作用：气体乳杆菌/约翰氏乳杆菌、阴道乳杆菌和 F 核细胞核的作用对于OPSCC和OSCC的筛查、诊断和化学预防策略至关重要。为了开发高度精确和有效的治疗方法，可能需要鉴定特定的口腔微生物组。

2.1.12 肿瘤治疗与微生态

越来越多的证据支持微生物组在肿瘤治疗中的作用，最近的研究表明肠道微生物组对跨肿瘤类型免疫检查点阻断的反应有特别的影响。研究者观察到共生微生物组成与临床反应之间存在显着关联。在应答者中含量更高的细菌种类包括长双歧杆菌、科林塞拉空气纤维菌和屎肠球菌。用来自反应患者的粪便重建无菌小鼠可以改善肿瘤控制，增强T细胞反应，并提高免疫治疗疗效。结果表明共生微生物组可能对人类肿瘤患者的抗肿瘤免疫产生机制影响。鉴于对肠道微生物组有更多的了解，益生菌是肿瘤治疗的潜在佐剂。兰霉杆菌通常作为传统结直肠癌治疗的补充，以促进胃肠道微生物群的共生。据观察，兰霉杆菌具有抗炎作用，并导致动物模型中的肿瘤回归增加。肿瘤治疗后的益生菌在多项试验中已被证明可以缓解胃肠道相关压力，并重新填充共生微生物群。气溶胶化抗生素可以减少肺部微生物群，这与调节性T细胞的减少和黑色素瘤B16肺转移的生长减少有关。在原发性肺癌的治疗中也发现了针对呼吸道微生物群的可能疗法。在基因工程肺腺癌小鼠模型中，用抗生素治疗的小鼠显示肿瘤进展下降。肺细菌负荷减少与肿瘤负担减轻有关。FMT是操纵微生物群的最直接手段，FMT制剂可以通过口服冻干或冷冻药丸或通过结肠镜检查或胃镜直接给药来给药给患者。Science上发表的一篇临床试验表明，FMT治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利变化有关。研究者进行了一项1期临床试验，以评估FMT和程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）免疫治疗再诱导在10名抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者中的安全性和可行性，观察了三名患者的临床反应，包括两名部分缓解和一名完全缓解。这些早期发现对调节肿瘤治疗中的肠道微生物群具有重要意义。

2.1.13 肿瘤免疫治疗与肠道微生态

2013年，Science杂志首次发表肠道微生物参与调控化疗药物疗效的文章。2018年1月，Science杂志再次同时发表三篇肠道菌干预抗PD-1疗效的临床研究：肠道中的梭菌(Clostridiales)增强了PD-1抗体的疗效，而拟杆菌(Bacteroidales)抑制该治疗疗效，嗜黏蛋白艾克曼菌 (Akkermansia muciniphila)可增强PD-1抗体抗肿瘤效应，揭示肠道菌群的差异是导致治疗成败的关键因素。人粪便中分离出的菌株可通过增强免疫检查点抑制剂的作用而抗结肠癌。研究证实增强免疫检查点抑制剂作用的是来源于人微生物的11种细菌株“组合”，其可增强对抗感染和肿瘤的免疫反应。2020年8月21日，Science发表论文探讨了肠道菌群共生特异淋巴细胞促进抗肿瘤免疫应答的具体机制。研究表明微生物群可能会调节肿瘤免疫治疗，通过16S rRNA基因测序鉴定出双歧杆菌与抗肿瘤作用相关，单独口服双歧杆菌对肿瘤控制的改善程度与程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）特异性抗体治疗（检查点阻断）相同，联合治疗几乎完全抑制肿瘤生长，树突状细胞功能增强导致CD8(+) T细胞在肿瘤微环境中启动和积累的效应增强。还有研究表明抗生素的使用与免疫治疗阻断PD-1所致的不良反应有关，发现治疗无反应的肺癌和肾癌患者有低水平的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)，给服用抗生素的荷瘤小鼠口服这种细菌，恢复了对免疫疗法的反应。肠道微生物组与多种代谢物有关。有研究对3432名具有全基因组、全元基因组、人体计量学和血液代谢特征数据的中国人进行了双向孟德尔随机化分析。确定了肠道微生物组和血液代谢物之间的58种因果关系，并复制了其中的43种，粪便中Oscillibacter和Alistipes相对丰度增加与甘油三酯浓度降低有因果关系；相反，谷氨酸等血液代谢物似乎会减少粪便中的草酸杆菌，而变形菌门成员则受到代谢物如5-甲基四氢叶酸、丙氨酸、谷氨酸和硒的影响。这项研究说明了人类遗传信息的价值，有助于肠道微生物组特征的机制和临床研究。人类健康和疾病之间的细微差别可以由宿主和微生物因素之间的相互作用所驱动。微生物组调节肿瘤的发生、发展和对治疗的反应。除了不同种类的微生物具有调节化疗药物药效学的能力外，上皮屏障及其微生物生态系统之间的共生关系对局部和远处的免疫系统有重大影响，从而显著影响肿瘤患者的临床结局。使用抗生素可减弱免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用，而当存在特定的肠道微生物时，可使免疫治疗的效果增强。未来的精准医疗策略可能会依赖于新的诊断和治疗工具，用来识别和纠正影响治疗效果的微生物群缺陷。肠道微生物组成与临床反应之间存在显著关联。有研究通过整合16S核糖体RNA基因测序、鸟枪法元基因组测序和对选定细菌的qPCR，分析了转移性黑色素瘤患者在免疫治疗前的粪便样本，治疗有应答者的样本中包含更丰富的细菌种类如长双歧杆菌、产气柯林斯菌和粪肠球菌。用应答者的粪便材料重建无菌小鼠可以改善肿瘤控制，增强T细胞反应，并提高抗PD-L1治疗的功效。研究结果表明肠道微生物组可能存在一个机制调控人类肿瘤患者的抗肿瘤免疫治疗。肠道微生物组的多样性和组成对免疫治疗有重要影响。通过元基因组研究揭示了治疗应答者肠道细菌的功能差异，包括合成代谢途径的富集。通过免疫分析表明，在具有良好肠道微生物组的应答患者以及接受应答患者粪便移植的无菌小鼠中抗肿瘤免疫增强，对使用免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤患者具有重要意义，说明肠道细菌与免疫检查点阻断疗法的疗效增强有关。

2.1.14 肠道微生物群检测

肠道微生物群生物标志物在非侵入性检测上有非常大的优势。例如散发性年轻CRC 的发病率正在增加，肠道微生物群及其对年轻CRC患者的诊断价值尚不明确，有研究通过16S rRNA基因测序收集了大量样本来鉴定微生物标志物，并使用独立队列来验证结果。此外，通过对样本元基因组测序进行物种水平和功能分析，发现肠道微生物多样性在年轻CRC中增加，黄酮裂化菌(Flavonifractorplautii)是年轻CRC中的重要细菌物种，而链球菌属(Streptococcus)是老年性结直肠癌的关键系统类型。功能分析表明年轻CRC具有独特的细菌代谢特征。随机森林分类模型实现了强大的分类潜力，这项研究提示了肠道微生物群生物标志物作为一种非常有前途的非侵入性检测方法，例如在准确检测和区分年轻CRC患者方面具有潜力。目前用于疾病的诊断或治疗的微生物组鉴定检查未完全被临床接受，部分原因是微生物组的复杂性及其在疾病发病机制中的作用未能完全解读，建议微生物组分析的临床应用应包括艰难梭菌相关疾病的管理和治疗；伴肠道菌群失调的肿瘤放疗相关放射性肠炎可能需要行肠道微生态营养干预的患者；化疗后粒细胞缺乏发热暴露于广谱抗生素患者；近期胃肠道手术出现顽固性腹泻患者。拟进行粪便移植或益生菌预防或治疗患者。肠道微生物菌群在免疫稳态中的作用可能会影响异基因造血干细胞移植后免疫重建，是调整移植后免疫相关策略的重要监测指标。潜在适应症包括需要分析细菌多样性为患者疾病是传染性还是非传染性提供线索。微生物组的改变与肥胖、糖尿病和炎症性肠病相关性研究分析或可能成为治疗这些病理状况的重要参考。

2.1.15 肠道菌群与肿瘤关系

肠道微生物群具有致癌和抗癌特性。一些微生物通过产生细菌毒素和有毒代谢物增强宿主细胞的细胞损伤，直接促进肿瘤的发生和发展，或通过创造促炎或抗炎的微环境间接促进肿瘤的发生和发展。相反，其他微生物通过增强宿主的抗肿瘤免疫反应，在胃肠道或其他器官发挥肿瘤抑制作用。特定的微生物衍生产品(如短链脂肪酸)创造了抑制肿瘤的微环境。例如，微生物衍生的短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）丁酸盐分子通过微生物发酵纤维在肠道中释放，通过灭活肿瘤细胞中的组蛋白去乙酰化酶和通过将免疫系统转变为抗炎状态来抑制肿瘤生长。同时，肠道微生物的组成在一生中逐渐发生变化，这一变化也被视为个体间疾病发展和/或治疗效果变异的潜在来源。在免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的背景下，这种变异对肿瘤的发生发展、免疫微环境以及免疫治疗的有效性和安全性都有影响。

梭杆菌是一种致癌微生物。Zackular等的研究中，与健康受试者相比14例结直肠癌患者肿瘤组织中的梭杆菌比相邻组织中更多。其他与结直肠癌相关的微生物还有：肽链球菌、普雷沃特菌、细小单胞菌、纤毛菌、弯曲杆菌和双歧杆菌等。Koliarakis等的研究表明口腔的核梭杆菌可以扩散到结肠区域，在结肠中引起炎症反应，进而导致结直肠癌。肠道微生物群可能对幽门螺杆菌感染小鼠胃肿瘤起诱导作用。胃癌患者中存在大量梭杆菌，在胃癌中还可以检测到厚壁菌、变形杆菌、放线菌和血管链球菌等。胰腺癌组织也含有梭杆菌，较高水平的梭杆菌可被视为胰腺癌生物标志物。此外，最近的一项研究表明，导管内乳头状黏粘液肿瘤的囊液中存在较高水平的核纤球菌和绝热颗粒菌，这是最终发展为侵袭性胰腺癌的胰腺囊肿。与正常黏膜相比，在食管癌组织中检测到更高数量的有核菌。梭杆菌导致肿瘤细胞生长的主要机制是抑制宿主免疫和诱导炎症微环境。梭杆菌黏附在肠上皮上导致促炎分子的激活和炎性细胞的募集，从而导致肿瘤细胞的生长。梭杆菌是多种肿瘤中的致癌微生物群，如乳腺癌、结肠癌、胃癌和胰腺癌等。高浓度的梭杆菌增加NF-κB的核移位和各种促炎基因，可降低结直肠癌细胞中E-cadherin的表达水平，并增强β-catenin信号传导，从而调节细胞生长。另一种由核纤菌感染调节的主要炎症途径是结直肠癌中的NF-κB信号通路。

2.1.16 具核梭杆菌与肿瘤

肠道菌群作为驱动要素影响结直肠肿瘤发生的一个典型例子是具核梭杆菌，一项针对3个欧洲队列的调查显示，与正常组织相比，肿瘤组织中的具核梭杆菌水平明显增高；研究表明，在大肠癌中具核梭杆菌的富集与腺瘤向癌的恶性转化、不良预后及适应性免疫反应减弱有关，肿瘤内高水平具核梭杆菌的患者生存率较低水平患者降低；肿瘤内高水平具核梭杆菌的患者微环境中CD3+ T细胞显著减少。具核梭杆菌和部分脆弱类杆菌被证实是通过激活β-catenin信号通路和驱动炎症反应导致结直肠癌的发生。哈佛大学开展的一项研究表明小鼠模型中具核梭杆菌可促进肠道肿瘤的发生，且肿瘤组织中CD11b+髓系细胞增加，而CD11b+髓系细胞分化而成的巨噬细胞、DC、粒细胞等均是在免疫反应中发挥重要作用的细胞。肿瘤内的具核梭杆菌通过其Fap2蛋白成分与微环境中的NK细胞和T细胞上的抑制性受体TIGIT相结合，从而抑制NK细胞的直接杀伤作用和其他表达TIGET受体的T细胞发挥作用，是肿瘤免疫逃逸的机制之一。具核梭杆菌也与结直肠癌的化疗耐药有关，其较高丰度可以预测疾病的复发，在体外共培养实验中，免疫缺陷小鼠的异种移植模型和对患者病理活检的实时PCR分析表明，肿瘤细胞中TLR4/MyD88驱动的自噬激活可能是梭杆菌介导的化疗耐药机制。梭杆菌也广泛存在于喉癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌，可能在这些肿瘤中起到调节肿瘤进展和治疗反应的作用。然而，尚不清楚梭杆菌在胃肠道外肿瘤定植的途径。在一些情况下，还观察到梭杆菌属在肠道微生物群或肿瘤组织中的富集伴随着弯曲杆菌属丰度的增加。一些侵袭性弯曲杆菌可以通过诱导IL-18驱动的促炎反应而促进肿瘤进展。另一种细菌驱动的促癌过程被认为是一些变形杆菌（如大肠杆菌）产生的代谢产物大肠杆菌素激活恶性或癌前上皮细胞中衰老相关分泌表型导致的。衰老相关分泌表型与各种生长因子、细胞因子、趋化因子和酶的分泌有关。其中一些因子可能通过促进免疫介导的肿瘤控制而起到保护作用，衰老的肿瘤细胞分泌的酶也可促进肿瘤侵袭和转移。

2.1.17 血液肿瘤肠道微生物技术

血液肿瘤肠道微生物群的研究技术主要包括宏基因组学测序和鸟枪法测序。多数微生物群的研究采用宏基因组学测序的方法，扩增和测序普遍存在于所有细菌中的16SrRNA基因。16SrRNA只能识别细菌或真菌，并且生物分类分辨率极其有限。鸟枪法测序是比16SrRNA测序更精确的测序方法，此技术能够识别任何类型的病原体，包括细菌、真菌、病毒，甚至原生动物和蠕虫的物种，由于其成本高且计算量大，该测序方法很少使用，迄今为止大多数研究分析仅限于16SrRNA测序。大多数血液肿瘤患者化疗后微生物群的组成和多样性会受到严重影响，并且血液肿瘤的微生物群受到年龄、地理、饮食和运动等因素的影响，具有显著的可变性。测序结果受到血流感染、样品的制备、存储和处理、测序技术和测序深度、数据库的影响。因此，根据具体研究选择特定的测序方法，并使用公共数据库分析测序结果尤为重要。血液肿瘤肠道微生物群具有抵抗病原体入侵的定植抗性，如果血液肿瘤患者中微生物群的组成或多样性出现变化，其保护功能可能会受影响。梭菌科是生理条件下肠道菌群硬毛菌最常见的科之一，有研究报道急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患儿肠道菌群中的梭菌科相对丰度增加，硬毛菌和拟杆菌是肠道菌群中与肥胖相关的最主要的两种细菌，两者在肠道菌群中的比例增加可能对ALL患儿健康有益。Nearing等研究发现在ALL患儿中拟杆菌的相对丰度比健康儿童高。白血病患者的肠道菌群中有几种细菌属于机会致病病原体，与健康人群相比，白血病患者中的这几种细菌的数量明显增加。在儿童ALL中葡萄球菌、链球菌及肠球菌的数量明显增加。细菌多样性是衡量微生物菌落的重要指标，细菌多样性的减少会减弱微生物群的功能并降低其定植抗性。细菌多样性的减少会引起相关疾病，如炎症性肠病、1型和2型糖尿病、肥胖症和腹腔疾病。研究显示生存期超过5年的白血病患者，细菌的多样性显著减少。细菌多样性的减少很可能是应用抗生素预防治疗和抗肿瘤药物治疗的结果。随着对肠道微生物群和血液肿瘤的认识逐步深入，肠道微生物群在血液肿瘤中的地位日益受到重视。宏基因组学测序可明确血液肿瘤的肠道微生物群组成，测序结果有助于抗生素的合理选择。明确微生物群的组成和多样性有助于评估血液肿瘤的预后。使用益生菌可减轻抗肿瘤药物的不良反应。此外，FMT可恢复造血干细胞移植后的肠道菌群的多样性。现有研究基础对血液肿瘤中的肠道微生物群仍处于初步探索阶段，肠道微生物群在血液肿瘤的个体化治疗中有着广泛的应用前景，值得进一步深入研究。

2.1.18 粪菌移植与急性移植物抗宿主病

FMT是重建肠道微生态的有效方法。是将健康人体的粪便制成合适的制剂递送到患者的肠道，以修复或者重建患者肠道的菌群，治疗病原体感染、代谢等疾病。在恢复肠道微生态多样性方面，FMT被认为是很好的益生菌来源，而且在难治性或复发性艰难梭菌感染中的疗效已经明确。急性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）在异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）发生率约为50%，其中中重度急性GVHD的发生率为13%～47%，其主要临床表现为腹泻，四肢及躯干部皮肤红疹，严重者可出现腹痛和肠梗阻。急性GVHD主要累及皮肤、胃肠道和肝脏。急性GVHD的发生机制主要为移植物中的T细胞被供者自身或受者的抗原提呈细胞识别，继而发生激活、分化，并迁移至受者靶器官，包括胃肠道、肺脏、肝脏和皮肤，引起受者的脏器损伤，甚至衰竭。移植预处理是急性GVHD的始作俑者，放疗/化疗引起受者组织如胃肠道黏膜、皮肤及肝脏出现炎性损伤，释放大量的炎症因子，同时还引起MHC抗原表达和共刺激分子增加，继而激活移植物中的供者T细胞，并进行分化、增殖，然后攻击受者靶器官。急性GVHD的一线治疗为糖皮质激素，常用甲泼尼龙；二线治疗包括IL-2受体单抗（巴利昔单抗）、芦可替尼等；三线治疗包括间充质细胞和FMT等。肠道菌群在GVHD的病理生理过程中发挥重要作用，造血干细胞移植会对机体肠道微生态产生影响，而肠道微生态可能也会通过多种机制影响了造血干细胞移植的预后，移植过程中，由于预处理化疗强度大及使用预防性抗生素，会改变机体原有肠道菌群的构成，发生肠道共生菌减少、菌群多样性降低，造成微生态失衡或菌群易位，从而肠道菌群的多样性和稳定性遭到破坏，造成肠道原有菌群失衡或菌群易位，甚至出现细菌肠道支配。肠道菌群中占支配地位的细菌包括短链脂肪酸的产生菌和专门发酵寡糖的菌种如双歧杆菌等，肠道内各种微生物群的定植或易位常常先于感染发生，是引起菌血症和脓毒血症的常见原因之一。肠道菌群在肠道稳态和免疫调节中起着至关重要的作用，已被认为是接受异基因造血干细胞移植患者临床结局的预测指标，肠道菌群变化可能决定了GVHD的严重程度，移植后改变了肠道菌群的组成从而发生菌群失调，肠道微生物易穿透受损的肠黏膜，引起异常免疫反应，活化了T淋巴细胞，促进炎症介质释放，造成胃肠黏膜屏障受损，从而损伤胃肠道等靶器官。allo-HSCT后出现GVHD或疾病复发时微生物群会发生改变，建议检测一种或多种细菌丰度的变化，岩藻糖基转移酶2（FUT2）的基因分型可以作为allo-HSCT后出现GVHD和菌血症的生物标记。FUT2基因型可能通过肠道表面蛋白和宿主的微生物群的糖基化的改变影响克罗恩病的风险。此外，梭状芽胞杆菌产生的尿代谢产物3-吲哚酚硫酸盐是肠道菌群健康的另一个潜在生物标志物，它肠道GVHD发生率降低和患者生存率提高的一个预后指标，也与肠道炎症减轻相关。考虑到3-吲哚基硫酸盐水平检测试验的快速性，它有可能被用于评估患者微生物群的健康状况，其临床意义是评估GVHD期间受损微生物群的恢复情况。FMT在治疗异基因造血干细胞移植后激素耐药的急性胃肠道GVHD已初显疗效，其主要作用机制可能为：①恢复患者肠道菌群的多样化；②修复患者肠道菌群的组成；③改变机体的免疫状态。目前国内外的临床数据显示FMT的不良反应较小，且基本可控，说明其安全性尚可，在治疗GVHD具有远大应用前景，相信使用FMT可以成为治疗类固醇难治性或依赖性急性GVHD的标准，将来FMT可能不仅仅局限于类固醇难治性或依赖性的患者，会更广泛地应用于急性GVHD患者，或成为一线治疗或预防治疗措施。此外，每一个接受异基因造血干细胞移植的患者都会进行肠道微生物群分析，FMT可用于重建肠道微生物群，从而增加肠道屏障的完整性。

【主编】

王 强   武汉科技大学医学院

郭 智   深圳大学附属南山医院

谭晓华   中国人民解放军总医院第七医学中心

【副主编】

吴清明   武汉科技大学医学院

舒 榕   湖北省第三人民医院

黄自明   湖北省妇幼保健院

李小安   绵阳市中心医院

梁 婧   山东第一医科大学第一附属医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

刘 姗   深圳大学附属南山医院

王 钧   香港大学深圳医院

钟 楠   深圳大学附属南山医院

胡伟国   武汉大学人民医院

邵 亮   武汉大学中南医院

余春姣   湖北省妇幼保健院

夏 涛   湖北省第三人民医院

李 磊   武汉亚心总医院

何明心   深圳大学附属南山医院

王小梅   武汉科技大学医学院

万京桦   武汉科技大学医学院

向晓晨   武汉科技大学医学院

孟景晔  深圳市第三人民医院

许晓军   中山大学附属第七医院

王 亮  首都医科大学附属北京同仁医院

吴 为  广东省公共卫生研究院

周 浩  华中科技大学同济医学院附属协和医院

杨文燕  山东第一医科大学

乔明强  山西大学生命科学学院

任 骅  南方科技大学医学院

瞿 嵘  惠州市中心人民医院

张宏艳  解放军总医院第三医学中心

张育葵  湖北中医药大学附属襄阳中医医院

胡碧川  襄阳市中西医结合医院

陈 丰  华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院

★

参考文献（向上滑动阅览）

[1] THOMAS S, IZARD J, WALSH E, et al. The Host Microbiome Regulates and Maintains Human Health: A Primer and Perspective for Non-Microbiologists [J]. Cancer Res, 2017, 77(8): 1783-812. DOI: 10.1158/0008-5472.Can-16-2929.

[2] HANAHAN D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions [J]. Cancer Discov, 2022, 12(1): 31-46. DOI: 10.1158/2159-8290.Cd-21-1059.

[3] JAYE K, LI C G, BHUYAN D J. The complex interplay of gut microbiota with the five most common cancer types: From carcinogenesis to therapeutics to prognoses [J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2021, 165(103429. DOI: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2021.103429.

[4] CAO Y, XIA H, TAN X, et al. Intratumoural microbiota: a new frontier in cancer development and therapy [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9(1): 15. DOI: 10.1038/s41392-023-01693-0.

[5] ZHAO L-Y, MEI J-X, YU G, et al. Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 201. DOI: 10.1038/s41392-023-01406-7.

[6] KUNIKA, FREY N, RANGREZ A Y. Exploring the Involvement of Gut Microbiota in Cancer Therapy-Induced Cardiotoxicity [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(8): DOI: 10.3390/ijms24087261.

[7] SEPICH-POORE G D, ZITVOGEL L, STRAUSSMAN R, et al. The microbiome and human cancer [J]. Science, 2021, 371(6536): DOI: 10.1126/science.abc4552.

[8] ALEXANDER J L, WILSON I D, TEARE J, et al. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(6): 356-65. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20.

[9] PAASKE S E, BAUMWALL S M D, RUBAK T, et al. Real-world Effectiveness of Fecal Microbiota Transplantation for First or Second Clostridioides difficile Infection [J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2024, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2024.05.038.

[10] FORSLUND K, SUNAGAWA S, KULTIMA J R, et al. Country-specific antibiotic use practices impact the human gut resistome [J]. Genome Res, 2013, 23(7): 1163-9. DOI: 10.1101/gr.155465.113.

[11] BUFFIE C G, PAMER E G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens [J]. Nat Rev Immunol, 2013, 13(11): 790-801. DOI: 10.1038/nri3535.

[12] MONTASSIER E, GASTINNE T, VANGAY P, et al. Chemotherapy-driven dysbiosis in the intestinal microbiome [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 42(5): 515-28. DOI: 10.1111/apt.13302.

[13] GALLOWAY-PEñA J R, SMITH D P, SAHASRABHOJANE P, et al. The role of the gastrointestinal microbiome in infectious complications during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia [J]. Cancer, 2016, 122(14): 2186-96. DOI: 10.1002/cncr.30039.

[14] GALLOWAY-PEñA J R, SMITH D P, SAHASRABHOJANE P, et al. Characterization of oral and gut microbiome temporal variability in hospitalized cancer patients [J]. Genome Med, 2017, 9(1): 21. DOI: 10.1186/s13073-017-0409-1.

[15] WEBER D, JENQ R R, PELED J U, et al. Microbiota Disruption Induced by Early Use of Broad-Spectrum Antibiotics Is an Independent Risk Factor of Outcome after Allogeneic Stem Cell Transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017, 23(5): 845-52. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.02.006.

[16] TAUR Y, JENQ R R, PERALES M A, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. Blood, 2014, 124(7): 1174-82. DOI: 10.1182/blood-2014-02-554725.

[17] HOLLER E, BUTZHAMMER P, SCHMID K, et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(5): 640-5. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.01.030.

[18] STEIN-THOERINGER C K, NICHOLS K B, LAZRAK A, et al. Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease [J]. Science, 2019, 366(6469): 1143-9. DOI: 10.1126/science.aax3760.

[19] USTUN C, YOUNG J H, PAPANICOLAOU G A, et al. Bacterial blood stream infections (BSIs), particularly post-engraftment BSIs, are associated with increased mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation [J]. Bone Marrow Transplant, 2019, 54(8): 1254-65. DOI: 10.1038/s41409-018-0401-4.

[20] HARRIS B, MORJARIA S M, LITTMANN E R, et al. Gut Microbiota Predict Pulmonary Infiltrates after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 194(4): 450-63. DOI: 10.1164/rccm.201507-1491OC.

[21] PELED J U, GOMES A L C, DEVLIN S M, et al. Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation [J]. N Engl J Med, 2020, 382(9): 822-34. DOI: 10.1056/NEJMoa1900623.

[22] KUSAKABE S, FUKUSHIMA K, MAEDA T, et al. Pre- and post-serial metagenomic analysis of gut microbiota as a prognostic factor in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation [J]. Br J Haematol, 2020, 188(3): 438-49. DOI: 10.1111/bjh.16205.

[23] TAUR Y, COYTE K, SCHLUTER J, et al. Reconstitution of the gut microbiota of antibiotic-treated patients by autologous fecal microbiota transplant [J]. Sci Transl Med, 2018, 10(460): DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9489.

[24] RASHIDI A, EBADI M, REHMAN T U, et al. Randomized Double-Blind Phase II Trial of Fecal Microbiota Transplantation Versus Placebo in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation and AML [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(34): 5306-19. DOI: 10.1200/jco.22.02366.

[25] SHONO Y, VAN DEN BRINK M R M. Gut microbiota injury in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation [J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(5): 283-95. DOI: 10.1038/nrc.2018.10.

[26] DEFILIPP Z, PELED J U, LI S, et al. Third-party fecal microbiota transplantation following allo-HCT reconstitutes microbiome diversity [J]. Blood Adv, 2018, 2(7): 745-53. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018017731.

[27] MALARD F, VEKHOFF A, LAPUSAN S, et al. Gut microbiota diversity after autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients [J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 3084. DOI: 10.1038/s41467-021-23376-6.

[28] MANCINI N, GRECO R, PASCIUTA R, et al. Enteric Microbiome Markers as Early Predictors of Clinical Outcome in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant: Results of a Prospective Study in Adult Patients [J]. Open Forum Infect Dis, 2017, 4(4): ofx215. DOI: 10.1093/ofid/ofx215.

[29] BILINSKI J, GRZESIOWSKI P, SORENSEN N, et al. Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Blood Disorders Inhibits Gut Colonization With Antibiotic-Resistant Bacteria: Results of a Prospective, Single-Center Study [J]. Clin Infect Dis, 2017, 65(3): 364-70. DOI: 10.1093/cid/cix252.

[30] RASHIDI A, EBADI M, REHMAN T U, et al. Long- and short-term effects of fecal microbiota transplantation on antibiotic resistance genes: results from a randomized placebo-controlled trial [J]. Gut Microbes, 2024, 16(1): 2327442. DOI: 10.1080/19490976.2024.2327442.

[31] FORCINA A, LORENTINO F, MARASCO V, et al. Clinical Impact of Pretransplant Multidrug-Resistant Gram-Negative Colonization in Autologous and Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2018, 24(7): 1476-82. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.02.021.

[32] SADOWSKA-KLASA A, PIEKARSKA A, PREJZNER W, et al. Colonization with multidrug-resistant bacteria increases the risk of complications and a fatal outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation [J]. Ann Hematol, 2018, 97(3): 509-17. DOI: 10.1007/s00277-017-3205-5.

[33] BATTIPAGLIA G, MALARD F, RUBIO M T, et al. Fecal microbiota transplantation before or after allogeneic hematopoietic transplantation in patients with hematologic malignancies carrying multidrug-resistance bacteria [J]. Haematologica, 2019, 104(8): 1682-8. DOI: 10.3324/haematol.2018.198549.

[34] INNES A J, MULLISH B H, GHANI R, et al. Fecal Microbiota Transplant Mitigates Adverse Outcomes Seen in Patients Colonized With Multidrug-Resistant Organisms Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation [J]. Front Cell Infect Microbiol, 2021, 11(684659. DOI: 10.3389/fcimb.2021.684659.

[35] SHALLIS R M, TERRY C M, LIM S H. Changes in intestinal microbiota and their effects on allogeneic stem cell transplantation [J]. American Journal of Hematology, 2018, 93(1): 122-8. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.24896.

[36] WOODWORTH M H, CONRAD R E, HALDOPOULOS M, et al. Fecal microbiota transplantation promotes reduction of antimicrobial resistance by strain replacement [J]. Sci Transl Med, 2023, 15(720): eabo2750. DOI: 10.1126/scitranslmed.abo2750.

[37] BRITTON R A, YOUNG V B. Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile [J]. Gastroenterology, 2014, 146(6): 1547-53. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.01.059.

[38] ILETT E E, HELLEBERG M, REEKIE J, et al. Incidence Rates and Risk Factors of Clostridioides difficile Infection in Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients [J]. Open Forum Infect Dis, 2019, 6(4): ofz086. DOI: 10.1093/ofid/ofz086.

[39] ROSIGNOLI C, PETRUZZELLIS G, RADICI V, et al. Risk Factors and Outcome of C. difficile Infection after Hematopoietic Stem Cell Transplantation [J]. J Clin Med, 2020, 9(11): DOI: 10.3390/jcm9113673.

[40] JABR R, EL ATROUNI W, SHUNE L, et al. Clostridioides difficile Infection and Risk of Acute Graft-versus-Host Disease among Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients [J]. Transplant Cell Ther, 2021, 27(2): 176.e1-.e8. DOI: 10.1016/j.jtct.2020.10.009.

[41] JAIN T, CROSWELL C, URDAY-CORNEJO V, et al. Clostridium Difficile Colonization in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: A Prospective Study of the Epidemiology and Outcomes Involving Toxigenic and Nontoxigenic Strains [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2016, 22(1): 157-63. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.020.

[42] FRIEDMAN N D, POLLARD J, STUPART D, et al. Prevalence of Clostridium difficile colonization among healthcare workers [J]. BMC Infect Dis, 2013, 13(459. DOI: 10.1186/1471-2334-13-459.

[43] ZACHARIOUDAKIS I M, ZERVOU F N, PLIAKOS E E, et al. Colonization with toxinogenic C. difficile upon hospital admission, and risk of infection: a systematic review and meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(3): 381-90; quiz 91. DOI: 10.1038/ajg.2015.22.

[44] CHOPRA T, ALANGADEN G J, CHANDRASEKAR P. Clostridium difficile infection in cancer patients and hematopoietic stem cell transplant recipients [J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010, 8(10): 1113-9. DOI: 10.1586/eri.10.95.

[45] KINNEBREW M A, LEE Y J, JENQ R R, et al. Early Clostridium difficile infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. PLoS One, 2014, 9(3): e90158. DOI: 10.1371/journal.pone.0090158.

[46] BUFFIE C G, BUCCI V, STEIN R R, et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile [J]. Nature, 2015, 517(7533): 205-8. DOI: 10.1038/nature13828.

[47] LUO Y, ZHANG S, SHANG H, et al. Prevalence of Clostridium difficile Infection in the Hematopoietic Transplantation Setting: Update of Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Front Cell Infect Microbiol, 2022, 12(801475. DOI: 10.3389/fcimb.2022.801475.

[48] PRAYAG P S, PATWARDHAN S A, AJAPUJE P S, et al. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile-associated Diarrhea in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: A Single-center Experience from a Tertiary Center in India [J]. Indian J Crit Care Med, 2024, 28(2): 106-10. DOI: 10.5005/jp-journals-10071-24607.

[49] CHONG P P, KOH A Y. The gut microbiota in transplant patients [J]. Blood Rev, 2020, 39(100614. DOI: 10.1016/j.blre.2019.100614.

[50] DEFILIPP Z, HOHMANN E, JENQ R R, et al. Fecal Microbiota Transplantation: Restoring the Injured Microbiome after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2019, 25(1): e17-e22. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.10.022.

[51] JENQ R R, TAUR Y, DEVLIN S M, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(8): 1373-83. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.04.016.

[52] GU Z, XIONG Q, WANG L, et al. The impact of intestinal microbiota in antithymocyte globulin-based myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation [J]. Cancer, 2022, 128(7): 1402-10. DOI: 10.1002/cncr.34091.

[53] JENQ R R, UBEDA C, TAUR Y, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation [J]. J Exp Med, 2012, 209(5): 903-11. DOI: 10.1084/jem.20112408.

[54] BIAGI E, ZAMA D, NASTASI C, et al. Gut microbiota trajectory in pediatric patients undergoing hematopoietic SCT [J]. Bone Marrow Transplant, 2015, 50(7): 992-8. DOI: 10.1038/bmt.2015.16.

[55] GAVRIILAKI M, SAKELLARI I, ANAGNOSTOPOULOS A, et al. The Impact of Antibiotic-Mediated Modification of the Intestinal Microbiome on Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2020, 26(9): 1738-46. DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.05.011.

[56] KAKIHANA K, FUJIOKA Y, SUDA W, et al. Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease of the gut [J]. Blood, 2016, 128(16): 2083-8. DOI: 10.1182/blood-2016-05-717652.

[57] GOLOSHCHAPOV O, CHUKHLOVIN A, BAKIN E, et al. Fecal microbiota transplantation for graft-versus-host disease in children and adults: methods, clinical effects, safety [J]. Terapevticheskii arkhiv, 2020, 92(7): 43-54. DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000773.

[58] QIAO X, BILI?SKI J, WANG L, et al. Safety and efficacy of fecal microbiota transplantation in the treatment of graft-versus-host disease [J]. Bone Marrow Transplant, 2023, 58(1): 10-9. DOI: 10.1038/s41409-022-01824-1.

[59] BILINSKI J, LIS K, TOMASZEWSKA A, et al. Fecal microbiota transplantation in patients with acute and chronic graft-versus-host disease-spectrum of responses and safety profile. Results from a prospective, multicenter study [J]. Am J Hematol, 2021, 96(3): E88-e91. DOI: 10.1002/ajh.26077.

[60] SPINDELBOECK W, HALWACHS B, BAYER N, et al. Antibiotic use and ileocolonic immune cells in patients receiving fecal microbiota transplantation for refractory intestinal GvHD: a prospective cohort study [J]. Ther Adv Hematol, 2021, 12(20406207211058333. DOI: 10.1177/20406207211058333.

[61] SPINDELBOECK W, SCHULZ E, UHL B, et al. Repeated fecal microbiota transplantations attenuate diarrhea and lead to sustained changes in the fecal microbiota in acute, refractory gastrointestinal graft-versus-host-disease [J]. Haematologica, 2017, 102(5): e210-e3. DOI: 10.3324/haematol.2016.154351.

[62] KAITO S, TOYA T, YOSHIFUJI K, et al. Fecal microbiota transplantation with frozen capsules for a patient with refractory acute gut graft-versus-host disease [J]. Blood Adv, 2018, 2(22): 3097-101. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018024968.

[63] MALARD F, LOSCHI M, HUYNH A, et al. Pooled allogeneic faecal microbiota MaaT013 for steroid-resistant gastrointestinal acute graft-versus-host disease: a single-arm, multicentre phase 2 trial [J]. EClinicalMedicine, 2023, 62(102111. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102111.

[64] ZHAO Y, LI X, ZHOU Y, et al. Safety and Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Grade IV Steroid Refractory GI-GvHD Patients: Interim Results From FMT2017002 Trial [J]. Front Immunol, 2021, 12(678476. DOI: 10.3389/fimmu.2021.678476.

[65] VAN LIER Y F, DAVIDS M, HAVERKATE N J E, et al. Donor fecal microbiota transplantation ameliorates intestinal graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients [J]. Sci Transl Med, 2020, 12(556): DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz8926.

[66] LEE C H, STEINER T, PETROF E O, et al. Frozen vs Fresh Fecal Microbiota Transplantation and Clinical Resolution of Diarrhea in Patients With Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2016, 315(2): 142-9. DOI: 10.1001/jama.2015.18098.

[67] KAO D, ROACH B, SILVA M, et al. Effect of Oral Capsule- vs Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2017, 318(20): 1985-93. DOI: 10.1001/jama.2017.17077.

[68] ZEISER R, VON BUBNOFF N, BUTLER J, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease [J]. N Engl J Med, 2020, 382(19): 1800-10. DOI: 10.1056/NEJMoa1917635.

[69] FEARON K, STRASSER F, ANKER S D, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus [J]. Lancet Oncol, 2011, 12(5): 489-95. DOI: 10.1016/s1470-2045(10)70218-7.

[70] KALANTAR-ZADEH K, RHEE C, SIM J J, et al. Why cachexia kills: examining the causality of poor outcomes in wasting conditions [J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2013, 4(2): 89-94. DOI: 10.1007/s13539-013-0111-0.

[71] ZAORSKY N G, CHURILLA T M, EGLESTON B L, et al. Causes of death among cancer patients [J]. Ann Oncol, 2017, 28(2): 400-7. DOI: 10.1093/annonc/mdw604.

[72] BINDELS L B, BECK R, SCHAKMAN O, et al. Restoring specific lactobacilli levels decreases inflammation and muscle atrophy markers in an acute leukemia mouse model [J]. PLoS One, 2012, 7(6): e37971. DOI: 10.1371/journal.pone.0037971.

[73] BINDELS L B, NEYRINCK A M, CLAUS S P, et al. Synbiotic approach restores intestinal homeostasis and prolongs survival in leukaemic mice with cachexia [J]. Isme j, 2016, 10(6): 1456-70. DOI: 10.1038/ismej.2015.209.

[74] DE CLERCQ N C, VAN DEN ENDE T, PRODAN A, et al. Fecal Microbiota Transplantation from Overweight or Obese Donors in Cachectic Patients with Advanced Gastroesophageal Cancer: A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase II Study [J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(13): 3784-92. DOI: 10.1158/1078-0432.Ccr-20-4918.

[75] HERREMANS K M, RINER A N, CAMERON M E, et al. The Microbiota and Cancer Cachexia [J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(24): DOI: 10.3390/ijms20246267.

[76] BAGCHI S, YUAN R, ENGLEMAN E G. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance [J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2021, 16(Volume 16, 2021): 223-49. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-042020-042741.

[77] SHARMA P, SIDDIQUI B A, ANANDHAN S, et al. The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy [J]. Cancer Discovery, 2021, 11(4): 838-57. DOI: 10.1158/2159-8290.Cd-20-1680.

[78] YAP T A, PARKES E E, PENG W, et al. Development of Immunotherapy Combination Strategies in Cancer [J]. Cancer Discovery, 2021, 11(6): 1368-97. DOI: 10.1158/2159-8290.Cd-20-1209.

[79] SHARPE A H, PAUKEN K E. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway [J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(3): 153-67. DOI: 10.1038/nri.2017.108.

[80] SANMAMED M F, CHEN L. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization [J]. Cell, 2018, 175(2): 313-26. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.035.

[81] HASLAM A, PRASAD V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Drugs [J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535-e. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.2535.

[82] PARK E M, CHELVANAMBI M, BHUTIANI N, et al. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer [J]. Nature Medicine, 2022, 28(4): 690-703. DOI: 10.1038/s41591-022-01779-2.

[83] BARUCH E N, YOUNGSTER I, BEN-BETZALEL G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients [J]. Science, 2021, 371(6529): 602-9. DOI: 10.1126/science.abb5920.

[84] DAVAR D, DZUTSEV A K, MCCULLOCH J A, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients [J]. Science, 2021, 371(6529): 595-602. DOI: 10.1126/science.abf3363.

[85] BORGERS J S W, BURGERS F H, TERVEER E M, et al. Conversion of unresponsiveness to immune checkpoint inhibition by fecal microbiota transplantation in patients with metastatic melanoma: study protocol for a randomized phase Ib/IIa trial [J]. BMC Cancer, 2022, 22(1): 1366. DOI: 10.1186/s12885-022-10457-y.

[86] ROUTY B, LENEHAN J G, MILLER W H, JR., et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial [J]. Nat Med, 2023, 29(8): 2121-32. DOI: 10.1038/s41591-023-02453-x.

[87] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2018 [J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): 7-30. DOI: 10.3322/caac.21442.

[88] CAPITANIO U, MONTORSI F. Renal cancer [J]. Lancet, 2016, 387(10021): 894-906. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)00046-x.

[89] CHOUEIRI T K, MOTZER R J. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma [J]. N Engl J Med, 2017, 376(4): 354-66. DOI: 10.1056/NEJMra1601333.

[90] GORE M E, SZCZYLIK C, PORTA C, et al. Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma [J]. Br J Cancer, 2015, 113(1): 12-9. DOI: 10.1038/bjc.2015.196.

[91] STERNBERG C N, DAVIS I D, MARDIAK J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): 1061-8. DOI: 10.1200/jco.2009.23.9764.

[92] MOTZER R J, HUTSON T E, TOMCZAK P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma [J]. N Engl J Med, 2007, 356(2): 115-24. DOI: 10.1056/NEJMoa065044.

[93] JONASCH E, SLACK R S, GEYNISMAN D M, et al. Phase II Study of Two Weeks on, One Week off Sunitinib Scheduling in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2018, 36(16): 1588-93. DOI: 10.1200/jco.2017.77.1485.

[94] IANIRO G, ROSSI E, THOMAS A M, et al. Faecal microbiota transplantation for the treatment of diarrhoea induced by tyrosine-kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma [J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 4333. DOI: 10.1038/s41467-020-18127-y.

[95] BILI?SKI J, JASI?SKI M, TOMASZEWSKA A, et al. Fecal microbiota transplantation with ruxolitinib as a treatment modality for steroid-refractory/dependent acute, gastrointestinal graft-versus-host disease: A case series [J]. Am J Hematol, 2021, 96(12): E461-e3. DOI: 10.1002/ajh.26365.

[96] QI X, LI X, ZHAO Y, et al. Treating Steroid Refractory Intestinal Acute Graft-vs.-Host Disease With Fecal Microbiota Transplantation: A Pilot Study [J]. Front Immunol, 2018, 9(2195. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02195.

[97] LIU Y, ZHAO Y, QI J, et al. Fecal microbiota transplantation combined with ruxolitinib as a salvage treatment for intestinal steroid-refractory acute GVHD [J]. Experimental Hematology & Oncology, 2022, 11(1): 96. DOI: 10.1186/s40164-022-00350-6.

[98] GOESER F, SIFFT B, STEIN-THOERINGER C, et al. Fecal microbiota transfer for refractory intestinal graft-versus-host disease - Experience from two German tertiary centers [J]. Eur J Haematol, 2021, 107(2): 229-45. DOI: 10.1111/ejh.13642.

[99] GHANI R, MULLISH B H, MCDONALD J A K, et al. Disease Prevention Not Decolonization: A Model for Fecal Microbiota Transplantation in Patients Colonized With Multidrug-resistant Organisms [J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(8): 1444-7. DOI: 10.1093/cid/ciaa948.

[100]  OLESEN S W, LEIER M M, ALM E J, et al. Searching for superstool: maximizing the therapeutic potential of FMT [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(7): 387-8. DOI: 10.1038/s41575-018-0019-4.

[101]  HABIBI S, RASHIDI A. Fecal microbiota transplantation in hematopoietic cell transplant and cellular therapy recipients: lessons learned and the path forward [J]. Gut Microbes, 2023, 15(1): 2229567. DOI: 10.1080/19490976.2023.2229567.

[102]  DEFILIPP Z, BLOOM P P, TORRES SOTO M, et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant [J]. N Engl J Med, 2019, 381(21): 2043-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1910437.

[103]  BILINSKI J, LIS K, TOMASZEWSKA A, et al. Eosinophilic gastroenteritis and graft-versus-host disease induced by transmission of Norovirus with fecal microbiota transplant [J]. Transpl Infect Dis, 2021, 23(1): e13386. DOI: 10.1111/tid.13386.

[104]  ESHEL A, SHARON I, NAGLER A, et al. Origins of bloodstream infections following fecal microbiota transplantation: a strain-level analysis [J]. Blood Adv, 2022, 6(2): 568-73. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005110.

[105]  BAKKEN J S, BORODY T, BRANDT L J, et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(12): 1044-9. DOI: 10.1016/j.cgh.2011.08.014.

[106]  DAVIDOVICS Z H, MICHAIL S, NICHOLSON M R, et al. Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection and Other Conditions in Children: A Joint Position Paper From the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2019, 68(1): 130-43. DOI: 10.1097/mpg.0000000000002205.

[107]  CAMMAROTA G, IANIRO G, KELLY C R, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice [J]. Gut, 2019, 68(12): 2111-21. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319548.

[108]  HENIG I, YEHUDAI-OFIR D, ZUCKERMAN T. The clinical role of the gut microbiome and fecal microbiota transplantation in allogeneic stem cell transplantation [J]. Haematologica, 2021, 106(4): 933-46. DOI: 10.3324/haematol.2020.247395.

[109]  VEHRESCHILD M, DUCHER A, LOUIE T, et al. An open randomized multicentre Phase 2 trial to assess the safety of DAV132 and its efficacy to protect gut microbiota diversity in hospitalized patients treated with fluoroquinolones [J]. J Antimicrob Chemother, 2022, 77(4): 1155-65. DOI: 10.1093/jac/dkab474.

[110]  ZHANG F, ZUO T, YEOH Y K, et al. Longitudinal dynamics of gut bacteriome, mycobiome and virome after fecal microbiota transplantation in graft-versus-host disease [J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 65. DOI: 10.1038/s41467-020-20240-x.

[111]  郭智,王强,郭智,等.肠菌移植制备和质控实验室标准化技术规范中国专家共识（2023版）[J].中国微生态学杂志,2024,36(06):705-711+717.

[112]  中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会.肠道微生态与肿瘤治疗相关消化系统并发症管理中国专家共识[J].国际肿瘤学杂志,2022,49(12):711-717.

[113]  Wang J, Liang J, He M, et al. Chinese expert consensus on intestinal microecology and management of digestive tract complications related to tumor treatment (version 2022). J Cancer Res Ther,2022;18(7):1835-44.

[114]  Wang Q, Lei Y, Wang J, et al. Expert consensus on the relevance of intestinal microecology and hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant,2024,;38(1):e15186.

[115]  Guo Z, He M, Shao L, et al. The role of fecal microbiota transplantation in the treatment of acute graft-versus-host disease. J Cancer Res Ther, 2024,20(7):1964-1973.

[116]  Wang Q, He M, Liang J, et al.Chinese guidelines for integrated diagnosis and treatment of intestinal microecology technologies in tumor application (2024 Edition). J Cancer Res Ther,2024,20(4):1130-1140.

[117]  中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会.肠道微生态与造血干细胞移植相关性中国专家共识[J]. 国际肿瘤学杂志,2021,48(3):129-135.

[118]  中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会.中国抗癌协会肠道微生态技术整合诊治指南（精简版）[J]. 中国肿瘤临床,2023,48(3):919-927.

[119]  Darbandi A,Mirshekar M,Shariati A,et al.The effects of probiotics on reducing thecolorectal cancer surgery complications:A periodic review during 2007-2017.Clinical Nutrition,2020,39(8):2358-2367.

[120]  Arnold M,Abnet CC,Neale RE,et al.Global Burden of 5 Major Types of Gastrointestinal Cancer.Gastroenterology,2020,159(1):335-349.

[121]  Ferreira RM,Pereira-Marques J,Pinto-Ribeiro I,et al.Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota.Gut,2018,67(2):226-236.

[122]  Ma C,Han M,Heinrich B,et al.Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells.Science,2018,360(6391):eaan5931.

[123]  Hartmann N,Kronenberg M,Cancer immunity thwarted by the microbiome.Science,2018,360(6391):858-859.

[124]  Coker OO,Nakatsu G,Dai RZ,et al.Enteric fungal microbiota dysbiosis and ecological alterations in colorectal cancer.Gut,2019,68(4):654-662.

[125]  Jin C,Lagoudas GK,Zhao C,et al.Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells.Cell,2019,176(5):998-1013.e16.

[126]  Saus E,Iraola-Guzmán S,Willis JR,et al.Microbiome and colorectal cancer:Roles in carcinogenesis and clinical potential.Molecular Aspects of Medicine,2019,69:93-106.

[127]  Yang J,LiD,Yang Z,et al.Establishing high-accuracy biomarkers for colorectal cancer by comparing fecal microbiomes in patients with healthy families.Gut Microbes,2020,11(4):1-12.

[128]   Thomas AM,ManghiP,Asnicar F,et al.Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with cholinedegradation.Nature Medicine,2019,25(4):667-678.

[129]  Sittipo P,Shim JW,Lee YK,et al.Microbial Metabolites Determine Host Health and the Status of Some Diseases. International Journal of Molecular Sciences,2019,20 (21):26.

[130]  Sittipo P,Lobionda S,Lee YK,et al.Intestinal microbiota and the immune system in metabolic diseases. Journal of Microbiology,2018,56 (3):154-162.

[131]  ZITVOGEL L, DAILLèRE R, ROBERTI M P, et al. Anticancer effects of the microbiome and its products.Nature reviews Microbiology,2017,15(8): 465-78.

[132]  WANG Y, SUN L, CHEN S, et al. The administration of Escherichia coli Nissle 1917 ameliorates irinotecan-induced intestinal barrier dysfunction and gut microbial dysbiosis in mice.Life sciences, 2019,231:116529.

[133]  LIU T, WU Y, WANG L, et al. A More Robust Gut Microbiota in Calorie-Restricted Mice Is Associated with Attenuated Intestinal Injury Caused by the Chemotherapy Drug Cyclophosphamide.mBio,2019,10(2): e02903-18

[134]  Reyna-Figueroa J, Barrón-Calvillo E, García-Parra C, et al. Probiotic Supplementation Decreases Chemotherapy-induced Gastrointestinal Side Effects in Patients With Acute Leukemia.J J Pediatr Hematol Oncol, 2019,41(6):468-472.

[135]  ZHANG S, YANG Y, WENG W, et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to 5-fluorouracil by upregulation of BIRC3 expression in colorectal cancer.J Exp Clin Cancer Res, 2019, 38(1): 14.

[136]  Flynn M, Dooley J. The microbiome of the nasopharynx. J Med Microbiol,2021,70(6) :001368

[137]  Akimbekov NS, Digel I, Yerezhepov AY, et al. Nutritional factors influencing microbiota-mediated colonization resistance of the oral cavity: A literature review. Front Nutr,2022,9:1029324.

[138]  Freire M, Nelson KE, Edlund A. The Oral Host-Microbial Interactome: An Ecological Chronometer of Health. Trends Microbiol,2021,29(6): 551-561.

[139]  Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Jiao Y, et al. The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis. Cell,2020,182(2): 447-462.e14.

[140]  Zheng W, Zhao S, Yin Y, et al. High-throughput, single-microbe genomics with strain resolution, applied to a human gut microbiome. Science,2022,376(6597): eabm1483.

[141]  Khoruts A,Staley C,Sadowsky MJ.Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile:mechanisms and pharmacology.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2021,18(1):67-80.

[142]  Liu X,Tong X,Zou Y,et al.Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome.Nature Genetics,2022,54(1):52-61.

[143]  Zitvogel L,Ma Y,Raoult D,et al.The microbiome in cancer immunotherapy:Diagnostic tools and therapeutic strategies.Science,2018,359(6382):1366-1370.

[144]  Innes AJ, Mullish BH, Fernando F, et al. Faecal microbiota transplant: a novel biological approach to extensively drug-resistant organism-related non-relapse mortality. Bone Marrow Transplant, 2017, 52(10): 1452-1454.

[145]  Biliński J, Grzesiowski P, Muszyński J, et al. Fecal microbiota

[146]  Kaito S, Toya T, Yoshifuji K, et al. Fecal microbiota transplantation with frozen capsules for a patient with refractory acute gut graft-versus-host disease. Blood Adv, 2018, 2(22): 3097-3101.

[147]  Liu Y, Zhao Y, Qi J,et al. Fecal microbiota transplantation combined with ruxolitinib as a salvage treatment for intestinal steroid-refractory acute GVHD. Exp Hematol Oncol, 2022, 11(1):96.

[148]  Wang J, Liang J, He M,et al.Chinese expert consensus on intestinal microecology and management of digestive tract complications related to tumor treatment (version 2022). J Cancer Res Ther,2022,18(7):1835-1844