中国抗癌协会

概述

儿童肿瘤主要分为血液肿瘤和实体肿瘤两大类。儿童血液系统恶性肿瘤是一类起源于造血系统的肿瘤性疾病，严重地威胁儿童及家庭的身心健康。《国家儿童肿瘤监测年报（2022）》显示：2019-2020我国儿童肿瘤平均发病率为125.72/百万，前三位疾病中两种为血液系统恶性肿瘤即白血病和淋巴瘤[1]。按照儿童肿瘤的年龄标化发病率：我国儿童白血病发病率为35.6/百万，淋巴瘤6.4/百万，尤以急性白血病更多见。儿童恶性实体肿瘤主要包括神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肿瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、颅外生殖细胞瘤、视网膜母细胞瘤以及脑肿瘤等。这些肿瘤通常具有生长迅速、侵袭性强和易转移等的特点，对儿童的健康和生命造成严重威胁。规范儿童肿瘤疾病诊治流程，进一步提高疗效，改善患儿生存质量，是关系到肿瘤患儿生存及生活质量的重大民生问题。

近年来，随着医学技术的不断进步，儿童肿瘤的诊断和治疗取得了长足进展。神经母细胞瘤作为婴儿最常见的肿瘤和儿童常见肿瘤，其治疗策略已经从传统的手术、化疗和放疗逐渐转向针对特定靶点和基因突变的免疫治疗和靶向治疗。同时，肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、脑肿瘤等其他恶性实体瘤的诊断和治疗也取得了重要突破，使得患儿的生存率和生存质量得到了显著提高。国内多中心临床试验的开展和高水平研究结果的发表，也显著提高了我国儿童血液肿瘤疾病的诊疗水平。

在诊断与疾病分类方面，随着病理学、影像学和分子生物学技术的不断进步，儿童恶性肿瘤的病理分型和诊断准确性得到了显著提高。这为精准医疗的实施提供了有力支持，使得治疗方案更加个性化和精准化。

在全球范围内，针对儿童恶性肿瘤的研究持续深入，新靶点的发现和新药物的开发不断取得突破。这些进展为改善患儿的生存率和生存质量提供了更多可能性。但仍存在一系列亟待解决瓶颈问题，如区域诊疗水平尚存在很大差异，难治/复发肿瘤缺乏规范治疗方案，新药及新型免疫治疗应用的适应症及最佳时机等仍有待于进一步商拓。

本报告旨在概述儿童常见恶性肿瘤的病种、特性、治疗策略的演进以及未来的发展方向。通过深入总结这一领域的最新进展和挑战，为患儿提供更加有效的治疗方案和更好的生存机会。

2. 我国儿童肿瘤研究进展

2.1 本学科研究新进展

2.1.1 儿童肿瘤发展现状

2.1.1.1 仪器设备

科研技术平台先进，比如以医科院血液病医院为代表的儿童白血病诊疗中心，现有七大关键技术中心，包括流式中心、影像中心、单细胞组学中心、功能基因与药物筛选中心、实验动物中心、超微病理中心等。目前仪器平台总面积约11000平米，支撑着总价值超过4亿元的大型科研仪器，包含全光谱流式细胞仪、多台高端流式细胞分选仪、超高分辨显微镜、Freedom单细胞建库移液工作站等先进设备，为儿童肿瘤研究提供强有力的技术支撑。全国多家儿童肿瘤诊疗中心具有以上同等科研设备及技术。国家卫生健康委重点实验室儿童血液肿瘤重点实验室依托上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心进行转化应用方面的临床研究。

2.1.1.2 检测方法

围绕儿童血液肿瘤及实体肿瘤进行诊断的检查方法：病理诊断，免疫组织化学染色，PCR方法融合基因检测，流式细胞术免疫分型检测，G显带技术染色体核型分析，二代测序技术进行全外显子测序和全转录组测序，单细胞测序等，检测方法上与成人肿瘤并无大的差别。但各层面研究显示儿童肿瘤区别于成人肿瘤，越来越多研究也通过测序来揭示儿童肿瘤的遗传特征及驱动基因。一项国内天津医科大学肿瘤医院赵强/刘赟团队研究通过比较不同分化程度的神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)临床标本的转录图谱，筛选出促进分化成熟的节点lncRNA ADAMTS9-AS2，揭示了ADAMTS9-AS2和LIN28B之间的相互作用抑制了LIN28B与let-7前体之间的相互作用，发现其导致癌基因MYCN的表达受到抑制，随后影响肿瘤的干性和分化。该项研究表明ADAMTS9-AS2的缺失可促进NB转移、肿瘤干性并诱导NB分化功能障碍[2]。而另外一项国外研究则发现NB染色体2p局灶性增益和扩增、正常交感神经-肾上腺谱系和肾上腺素能表型NB中特异性表达、多种肾上腺素能特异性（超）增强子的调节以及肾上腺素能表型NB中SOX11 的高表达，确定SOX11为肾上腺素能表型高危NB中核心调节回路 (core regulatory circuitry ，CRC) 的核心转录因子，具有作为CRC上游表观遗传主调节因子的潜在作用[3]。

单细胞测序技术可在单个细胞层面进行高分辨率的分析来揭示单个细胞的状态和功能，并可根据检测到的每个细胞的基因表达情况对细胞进行分类，从而揭示组织中细胞的异质性，并发现新的细胞亚群以及构建出完整的细胞谱系，同时基于每个细胞的基因表达情况还可以进行分子层面上的机制研究。2020年9月17日，复旦大学附属儿科医院肿瘤外科李凯、董瑞团队和上海交通大学王嘉团队利用单细胞测序技术首次解析了儿童神经母细胞瘤的单细胞图谱，为人们深入了解神经母细胞瘤的发病机制提供了新的视角[4]。

流式细胞分析是量化儿童急性淋巴细胞白血病可测量残留病灶（minimal residual disease，MRD）的常用方法之一。当今化疗方案大多要求医生在化疗开始后的2-3周检测MRD，并根据结果调整化疗强度。运用贝叶斯分析推导出：MRD最坏情况数值遵循beta分布。举例来说：当一共检测5万个细胞而其中没有一个癌细胞时，正确解读不是“MRD为0”，而应是“有95%的可能性，MRD不超过0.006%”，即MRD最坏情况数值是0.006%。竺晓凡教授研究团队运用这个新方法重新分析了接受CCCG-ALL-2015方案治疗的883个急性淋巴细胞白血病患儿，发现新方法显著优于传统的MRD计算方法。根据传统计算方法，有274个患儿的MRD为0，即传统方法完全无法区分这些患儿的复发风险，但新方法能把这274个患儿中真正低风险的118人挑选出来。后期研究团队将开展多中心验证研究，实现精准MRD的判读[5]。

中山大学孙逸仙纪念医院黎阳团队开发了一种通过流式细胞术检测外周血CD4+ CD45RA+PTK7+T细胞水平来定量评价患儿的胸腺近期输出功能从而协助判断肿瘤患儿胸腺增大性质的技术（专利公布号：2023107711338；目前审核中）；该技术较传统方法具有更简单、便捷、成本低的优势，能很好地反映胸腺近期输出状况，并有助于鉴别反应性胸腺增生和肿瘤浸润导致的胸腺增大，有望替代有创的胸腺手术活检来评判胸腺增大的性质，目前胸腺近期输出功能流式细胞术检测技术已在中山大学孙逸仙纪念医院投入临床应用，具有较大的临床意义和实用价值。

国际神经母细胞瘤风险分级组织（INRG）高度重视GD2作为检测儿童高危神经母细胞瘤（NB）骨髓转移微小残留病的生物标志物。国内天津医科大学肿瘤医院联合天津大学致力于GD2微小残留病（MRD）检测的研究与技术创新，显著提升了对NB骨髓转移的诊断准确率。该团队不仅申请了多项关于GD2细胞免疫染色的专利，还创新性地设计了一种基于石墨烯/金纳米粒子（AuNP）/GD2单克隆抗体的非功能化电化学生物传感器，用于GD2的高灵敏度检测。金纳米粒子（AuNP）以其卓越的物理和化学特性，能够有效地结合信号化合物及生物识别元件，如核酸适体、蛋白质、抗体片段或肽等，为肿瘤的早期诊断和治疗提供了新的技术途径。该基于GD2的电化学检测方法能够精确地检测出高危NB患儿体内的GD2阳性细胞，为临床医生提供了一种快速且定量的诊断依据，从而有助于实现更为精准的治疗方案制定[6]。

染色质可及性是 DNA 调控元件的一个标志，新出现的证据表明它在癌症中发挥着重要作用。使用测序 (ATAC-seq) 检测转座酶可及染色质的方法的出现和优化使得在原发性癌症的全基因组范围内分析染色质可及性成为可能。利用这项技术，最近的一项研究表明，淋巴细胞特异性开放染色质区域预先决定了 ALL 的糖皮质激素耐药性，这表明染色质可及性特征在 B-ALL 耐药和复发中的潜在作用。然而，关于原发性儿童 B-ALL 的染色质可及性概况以及复发期间发生的可及性变化的认知仍然缺乏。2023年国家儿童医学中心/上海儿童医学中心刘宇和沈树红研究团队在期刊Nature Communications发表论文，从染色质可及性（accessibility）的角度对复发B-ALL基因组特征进行了分析[7]。

2.1.1.3 数据分析

国内各血液肿瘤及实体肿瘤专业学科均有规模不一的数据统计及上报系统，形成以国家儿童医学中心为依托的儿童肿瘤登记平台，可进行实时数据分析。同时以国家血液系统疾病临床医学研究中心为依托的血液肿瘤生物样本库信息登记与信息分析中心可满足大部分临床与基础研究需求。

2.1.2 儿童肿瘤研究新进展

2.1.2.1 神经母细胞瘤研究新进展

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是起源于原始神经嵴细胞的恶性肿瘤，发生于交感神经系统。多见于婴幼儿，是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占1岁以下婴儿肿瘤的50%。但NB引起的死亡率约占儿童肿瘤死亡率的15%。目前神经母细胞瘤的治疗是根据危险分层选择不同的治疗方法[8,9]。

外科手术是神经母细胞瘤中重要的治疗方法。国内一项研究回顾分析了儿童肿瘤外科2年间225例腹膜后神经母细胞瘤的手术及预后情况，发现在高危的腹膜后神经母细胞瘤患者中，肾切除并不提高患者的总体生存率（OS）、无事件生存率（EFS）、亦不能降低局部复发率（CILP）。提示神经母细胞瘤相关外科手术的指导原则是：除非受累的肾脏结构和功能严重受损，均应在完成原发肿瘤的肉眼完全切除的同时尽量保留肾脏[10]。另一项研究通过前瞻性登记并收集166例腹盆腔NB患儿的国际神经母细胞瘤手术报告表（INSRF），指出INSRF具有很高的应用价值，且具有很高的可操作性和可理解性，并可以根据肿瘤包绕血管的数量来判断肿瘤切除范围，被认为是系统报告NB手术的新标准[101]。

随着GD2的免疫疗法（如单克隆抗体dinutuximab）和化疗联用广泛用于治疗复发性高危神经母细胞瘤 (HRNB) 儿童，关于化疗联合GD2疗法的使用时机、使用时长以及药效反应的演化都还知之甚少。来自北美的联合研究团队通过回顾性分析146位患者的数据，研究发现大约一半接受伊立替康/替莫唑胺/dinutuximab/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (缩写：I/ T/DIN/GM-CSF)  治疗的复发性 HRNB 患者有客观反应。这项研究显示I/T/DIN/GM-CSF 与在治疗期间和治疗停止后均与缓解者的PFS延长相关[11]。除了GD2单抗，靶向GD2的CAR-T细胞治疗是第一个针对儿童实体瘤开发的免疫细胞治疗方法。国外今年公布了一项研究者发起的1/2期临床试验的3年随访结果，初步证明了靶向GD2的第三代自体CAR-T在复发难治的高危神经母细胞瘤中的可行性[12]。一项国内天津医科大学肿瘤医院研究确定了NB组织中B3GALT4可负性调控NB细胞GD2表达水平，其对NB生长起到抑制作用，揭示了B3GALT4通过GD2调控的脂筏、c-Met/AKT/mTOR/IRF-1通路影响NB细胞趋化因子CXCL9、CXCL10表达及CD8+T细胞的浸润，并利用脂筏抑制剂MβCD增加肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润数量并增强GD2单抗的免疫治疗效果，为NB免疫联合治疗提供新靶点[13]。另一项国内儿童肿瘤基础-临床研究团队研究则发现了一种新的有潜力应用于NB基因治疗的分子circ-SHPRH，其有望对NB的治疗带来新策略、延长NB患儿生存时间、提高患儿生存质量[102]。此外，也有研究表明了组蛋白甲基转移酶 SUV39H1-MCPIP1-AURKA表观遗传级联通路，明确靶向组蛋白修饰治疗高危神经母细胞瘤新策略[103]。

神经母细胞瘤是免疫冷肿瘤，有多种免疫逃逸机制。Myc和N-myc下调MHC-I来规避T细胞介导的细胞毒性作用。正常情况下MHC-I的低表达可以激发NK细胞介导的细胞毒性作用，但是神经母细胞瘤患者中还有其他抑制NK细胞功能的因素。国内的一项研究通过分析了2个神经母细胞瘤患者队列中CD8+ T细胞和NK细胞空间分布、PD-1及PD-L1空间表达及其预后意义，根据不同的免疫细胞分布对肿瘤微环境进行了亚型分类。针对表达PD-L1的CD8+ T细胞和NK细胞进行了功能表型分析，并探究了回输CD8+ T细胞和NK细胞联合PD-1/PD-L1抗体在小鼠移植瘤模型中的疗效，发现NK细胞在神经母细胞瘤中的预后价值，以及NK细胞疗法在神经母细胞瘤免疫治疗方面的潜力[14]。一项国内天津医科大学肿瘤医院团队在《Clinical cancer research》发表的文章，指出安罗替尼联合PD-1抗体能通过CD4+ T细胞促使肿瘤血管正常化，重塑肿瘤免疫微环境，并诱导NB消退，进而改善机体全身免疫系统的抑制状态[15]。

2.1.2.2 横纹肌肉瘤研究新进展

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）约占21岁以下软组织肉瘤的一半以上，占儿童和成人肿瘤的比例分别约为7%和1%，是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤之一。尽管随着手术、化疗、放疗综合治疗的进步，RMS 患者的生存率有了较大的提高，然而，目前治疗尚未有显著突破，高危、复发难治转移RMS仍是严重威胁儿童青少年健康和生命的致死性疾病，死亡率高[16]。

儿童软组织肉瘤研究（欧洲）协作组RMS2005研究纳入1733名患有非转移性横纹肌肉瘤的儿童青少年患者（0~25岁），根据危险度被分为低危、中危、高危和超高危4组。在过去发表的数据中，该研究表明对高危患者，在标准化疗方案中省略多柔比星并不会影响整体疗效，且后续增加维持化疗阶段有助于生存获益。另外，该研究更新了非转移性横纹肌肉瘤长期随访结果，表明，约80%的非转移性横纹肌肉瘤患者均获得了长期生存，在低危和中危组患者中，长期生存率可达90%以上[17]。另外，国外一团队还针对复发难治横纹肌肉瘤提出了创新疗法，比如多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼可作为VEGFR及其他关键靶点FGFR和PDGFR的抑制剂，与化疗联合应用的潜在候选药物，结果得到了长春新碱和伊立替康（VI方案）在顺序或同时给药方案中进行联合治疗的安全性、最大耐受剂量和推荐II期剂量[18]。国内一项临床研究明确VPC（多美素、长春新碱、环磷酰胺）方案在复发难治性儿童实体瘤患者中显示出良好的安全性，并在该部分患者中显示了初步疗效。推荐多美素与环磷酰胺和长春新碱联合使用的RP2D为30 mg/m2，每3周一次。目前含多美素的多中心、随机对照II期临床研究已在复发性横纹肌肉瘤中开展[104]。

横纹肌肉瘤的预后和其基因型密切相关。根据横纹肌肉瘤的分子特征可以分为融合基因阳性（PAX3或PAX7与FOXO1基因融合）（FP RMS）和融合基因阴性横纹肌肉瘤（FN RMS）。FP RMS的预后明显比FN RMS差，诊断时更常发生转移。美国国立卫生研究院一项研究提出通过抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs) 等表观遗传学调节因子，增加组蛋白甲基化水平，从而抑制PAX3-FOXO1调控的靶基因,该团队还发现P3FI-63 和P3FI-90两个化合物对融合阳性横纹肌肉瘤有良好的抑制作用，并进一步确认KDM3B为其主要靶点，为融合阳性横纹肌肉瘤的靶向治疗提出了新的靶点和思路[105]。天津医科大学的一项研究探索了抗血管生成药物安罗替尼通过泛素 - 蛋白酶体途径上调蛋白激酶 NEK2 并促进 PAX3-FOXO1 融合蛋白的降解，进而导致其蛋白水平降低，阐明安罗替尼可以作为PAX3-FOXO1 融合横纹肌肉瘤的有效靶药[106]。

2.1.2.3 非横纹肌肉瘤研究新进展

儿 童 非 横 纹 肌 肉 瘤 类 软 组 织 肉 瘤（non-habdomyosarcoma soft tissue sarcomas，NRSTs ）是除横纹肌肉瘤外所有软组织肉瘤的统称。其病理类型多样，生物学特性差异大。主要包括滑膜肉瘤 （ synovial sarcoma ）、血管周细胞瘤（hemangiosarcoma）、恶性外周神经鞘瘤（malignantperipheral nerve sheath tumor）、上皮样肉瘤（epithelioidsarcoma）、婴儿型纤维肉瘤（IFS）、腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft -part sarcoma，ASTS）等等。如早期发现，手术治疗有可能治愈；如肿瘤发现晚，则复发率高，预后差。影响预后的主要因素为原发肿瘤病灶部位、大小、软组织肉瘤类型、组织学分级、肿瘤是否转移、手术切除范围以及患儿的年龄等。目前，滑膜肉瘤的一线治疗为蒽环类药物为基础的化疗，无论是单独使用还是与异环磷酰胺联合使用，其效果有限。

国外一项I/II期临床试验研究针对8名晚期滑膜肉瘤患者采用了可以特异性地下调内源性TCR的新技术，评估对不适合手术切除且对蒽环类药物耐药的晚期或复发性滑膜肉瘤患者，输注表达NY-ESO-1抗原特异性T细胞受体基因的自体T淋巴细胞和抑制内源性T细胞受体表达的siRNAs（产品代码：TBI-1301）的安全性和有效性。总体响应率为50.0%。采用贝叶斯方法评估TBI-1301的疗效，试验结果显著优于作为历史对照的帕唑帕尼（ORR为5.7%）。关于安全性方面，包括CRS在内，TBI-1301被认为是可接受的，因此，基于TBI-1301输注的过继免疫治疗有望成为治疗SS的一种有前景的新方法[20]。

婴儿型纤维肉瘤也是儿童中常见的非横纹肌软组织肉瘤。在1岁以内儿童中，约有1/4的软组织肉瘤为婴儿型纤维肉瘤。在婴儿型纤维肉瘤中有一个特征性融合基因——ETV6-NTRK3。NTRK基因家族与其他基因发生融合形成结构性激活的TRK融合蛋白可能导致肿瘤发生。拉罗替尼（larotrectinib）作为第一代高选择性口服TRK抑制剂，用于批准治疗NTRK基因融合阳性肿瘤。一项综述对关于拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性肿瘤有三个大型的临床试验进行介绍。得出结论拉罗替尼在所有年龄组和不同肿瘤类型中都表现出显著的抗肿瘤活性，无论NTRK基因或融合类型如何。但部分使用拉罗替尼治疗的患者会出现耐药。其耐药机制的可能与基因突变导致的氨基酸取代引起酪氨酸激酶结构域的改变，从而导致第一代NTRK抑制剂的结合受阻有关[21]。    

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）生长缓慢，但预后不佳，且有较高的早期恶性转移倾向。患者的5年总体生存率在各项研究中在20~46%之间。ASPS也一直缺乏标准疗法。这类肿瘤对传统化疗不敏感，早期治疗包括手术与系统治疗，极少有治愈作用。美国国立卫生研究院癌症研究所（NCI）的研究团队发表的一个多中心的单臂二期临床试验中显示，PD-L1抗体药atezolizumab（阿替利珠单抗）在52名可评估的患者中有19人出现了客观应答，客观应答率达到了37%（95% CI：24-51%）。患者的中位无进展生存时间是20.8个月。该研究显示阿替利珠单抗在ASPS患者中具有持久的抗肿瘤效果[22]。

2.1.2.4 骨肉瘤研究进展

骨肉瘤发病率在青春期的孩子中达到顶峰，为每百万人4.4例，这一时间恰好也是人体因发育生长最快的时候。目前骨肉瘤的标准治疗在20世纪80年代确立，包括手术与化疗。对于局部位置的骨肉瘤患者，标准治疗能达到超过60%的长期存活率。遗憾的是自这些标准治疗确立以来，骨肉瘤治疗进展很少。最常用的化疗组合为MAP，包括了高剂量甲氨蝶呤（Methotrexate）、阿霉素（Doxorubicin，又称为Adriamycin）与顺铂（Cisplatin）。MAP外加入异环磷酰胺（Ifosfamide）和依托泊苷（Etoposide）。对于复发或转移性骨肉瘤患者来说，手术合并转移灶切除术改善了生存率。多个临床试验显示，复发后手术无法切除的骨肉瘤患者预后极差。

骨肉瘤精准治疗的难点在于很多骨肉瘤的普遍分子特征是很难成药的靶点，如TP53或RB1。骨肉瘤目前在分子水平上缺乏基于基因组数据的肿瘤分子分型，使得基于分子亚型做特异的肿瘤靶向治疗陷入困境。国内一项研究通过分析121例原发性骨肉瘤的临床、基因组、表观组和转录组数据，通过对骨肉瘤多组学数据的整合分析，原创性揭地示了骨肉瘤四种独立的分子亚型，发现其中免疫激活亚型患者的显著特征为免疫反应较强，患者预后最好；免疫抑制型患者或将是免疫检查点抑制剂的真正获益人群；同源重组缺陷亚型骨肉瘤表现为细胞周期相关基因表达较高，基因组不稳定性最高，可应用一线铂类化疗和PARP抑制剂；MYC驱动型骨肉瘤表现为基因组MYC基因的扩增，同时伴有MYC基因的高表达，该亚型骨肉瘤预后最差[23]。

另外，基于骨肉瘤表面有多种蛋白的过表达，新研究也在尝试寻找更多这类细胞表面的靶点。由于骨肉瘤患者很少，靶向这些表面蛋白的临床试验大部分是“借用”了其它常见肿瘤里也有的靶点。一些可利用的靶点包括GPNMB、LRRC15、HER2、GD2、B7-H3和EGFR。比如，国外一项研究验证了ALPL-1在骨肉瘤中的特异性表达，且可被TP-1和TP-3抗体识别，并构建了两种嵌合抗原受体（CAR）分子OSCAR-1和OSCAR-3，通过一系列实验证实了OSCAR-T细胞对骨肉瘤的有效性，提示OSCAR-T细胞或可成为部分骨肉瘤患者的细胞疗法方案[24]。另一项研究通过深入分析骨肉瘤中的RNA结合蛋白，揭示了它们在骨肉瘤的发生、发展中的重要作用，提出了IGF2BP3和Myc之间的正反馈循环，这在具高度活跃翻译特征的骨肉瘤中构成一种致癌特征。IGF2BP3能够增强Myc mRNA的稳定性和翻译，而Myc则能够增强IGF2BP3 mRNA的转录。这些发现为基于RNA生物学的理论基础针对性地开发骨肉瘤新的治疗策略提供了潜在的靶点[107]。

关于儿童骨肉瘤的临床试验进展较少，2020年法国肉瘤组的十个中心进行了一项多中心、单臂、两阶段、2期试验，该研究探索MET和VEGFR2抑制剂卡博替尼在晚期尤文肉瘤和骨肉瘤患者中的活性，研究发现在尤文肉瘤患者中，39名患者中有10名（26%；95% CI 13-42）在6个月内出现客观反应（均为部分反应）；在骨肉瘤患者中，42名患者中有5名（12%；95% CI 4-26）出现客观反应（均为部分反应），14名（33%；95% CI 20-50）在6个月内无进展。卡博替尼对晚期尤因肉瘤和骨肉瘤患者具有抗肿瘤活性，且通常耐受性良好[25]。

2.1.2.5 肝母细胞瘤研究新进展

肝母细胞瘤（HB）是婴幼儿及学龄前儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占所有15岁以前儿童肝脏恶性肿瘤的65%，并且近年来发病率有逐渐增多的趋势[8]。目前肝母细胞瘤的治疗是以外科手术切除为主，联合化疗的综合治疗。早期患者生存率可达90%以上，然而，高危患者总生存率大约40%左右，仍有待提高。

部分HB患儿会产生化疗耐药，目前耐药已成为影响HB肿瘤复发和患儿死亡的最主要原因。因此，亟待探索HB化疗耐药形成的影响因素及潜在机制，探寻新的有效治疗策略。国内一项研究对180例HB患儿的肿瘤组织进行了多组学测序，对HB样本进行了分子分型，鉴定出了一种新的化疗耐药亚型S2A。在单细胞层面探究了S2A化疗耐药亚型形成的潜在分子机制：S2A型肿瘤细胞通过分泌TGF-β促进TGF-β_CAF形成，同时抑制CD8效应T细胞的肿瘤杀伤功能以及诱导抑炎型巨噬细胞形成，共同构成了有利于肿瘤对抗铂类化疗的免疫微环境，进而促进了S2A肿瘤的化疗耐药。并且指出血清黄曲霉毒素水平检测可能是一种简便易行的预测HB化疗耐药及不良预后的潜在标记物[26]。一项法国INSERM团队的研究结合全基因组测序（WGS）和单细胞核多组学（RNA-seq和ATAC-seq）的方法，构建出HB细胞群的遗传、转录及表观遗传演化进程，对体细胞改变的单细胞映射揭示了每个肿瘤的克隆结构，显示每个遗传亚克隆在分化状态中展现其独特的细胞可塑性范围。这些结果突显了克隆进化与表观遗传可塑性之间的相互作用，以及HB亚克隆类型对化疗反应可能的预示作用[108]。

国内另有一项多中心、前瞻性的研究，共纳入399名HB患者。评估中国儿童癌症组（CCCG）2016年提出的新治疗方案的有效性，旨在确定中国儿童肝母细胞瘤（HB）的生存风险因素。结果发现4年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为76.9%和93.5%。极低风险、低风险、中风险和高风险组的4年EFS率分别为100%、91.6%、81.7%和51.0%。4年OS分别为100%、97.3%、94.4%和86.8%。实施CCCG-HB-2016方案以来，HB儿童的生存结局显著改善。年龄≥8岁、肿瘤破裂（R+）和肝外肿瘤扩散（E+）是独立的预后风险因素。接受新辅助化疗前两个周期后AFP下降>75%的患者具有更好的EFS和OS[27]。

2.1.2.6 肾母细胞瘤研究新进展

肾母细胞瘤又称Wilms瘤（WT），是常见的儿童恶性肿瘤，多数患儿预后良好，5年生存率可达到85%-90%。但肾母细胞瘤生存者的长期发病率和死亡率，以及长期健康状况（例如肾衰竭）的信息较为缺乏。仅限于肾切除术、长春新碱和放线菌素-D治疗的WT生存者的研究显示，长期慢性健康状况和死亡率的发生率在很大程度上与非癌症人群相当。而接受更激进方案治疗的生存者的长期死亡率和健康状况（例如心力衰竭、卵巢早衰和随后的恶性肿瘤）的发生率升高。一项国外研究阐述单侧非综合征性肾母细胞瘤生存者的长期发病率和死亡率风险，结果显示就长期死亡率而言，在2008名单侧WT生存者中，有142人死亡，其中35年累计死亡发生率，按原因可分为7.8%（全因），1.6%（复发相关），4.7%（健康相关）。其中全因素和健康相关的死亡率呈逐渐上升趋势，尤其是那些接受≥4种化疗药物且接受放疗的生存者。预计未来几十年长期死亡率/发病率的负担将低于过去的生存者。然而所有治疗组的肠梗阻和肾衰竭等迟发效应的风险均升高，并且所有3-5级CHC的风险按治疗组强度呈剂量依赖性增加[28]。

在肾母细胞瘤的治疗和管理中，生物标志物用以预测患者预后日益受到重视。特定分子生物标志物，如肿瘤组织1p和16q的LOH、11p15和1q增益与初次手术后复发风险增加密切相关。因此细胞遗传学和分子检测如1q增益和/或1p、16q 的LOH被建议用于所有新诊断的儿童（NCCN Guidelines Version 1.2023 Wilms Tumor ）。大约10%的儿童癌症患者携带遗传性致癌基因突变，而在肾母细胞瘤患者中，这一比例高达30%。虽然许多已知的易感基因在肾脏发育中发挥关键作用，但这些基因突变的起始时间和肿瘤发生机制尚未充分阐明。国外的一项研究表明不同的基因突变会在肾脏发育的不同阶段影响肿瘤形成。一些肾癌中的常见基因突变，如WT1和TRIM28，不仅决定了肿瘤发生的可能性，还限制了潜在的肿瘤驱动突变的多样性。研究者还发现在遗传性WT1和TRIM28突变患者的正常肾组织中，检测到显著的克隆扩增现象，表现为特定突变在正常组织中的高频积累。这些突变形成了“癌前克隆”，提示肿瘤可能早在发育期就已开始演化[109]。

高风险肾母细胞瘤中，30-50%的病例存在新的表观遗传调控因子突变，特别是ENL（MLLT1）突变。宾夕法尼亚大学一研究团队结合小鼠模型和单细胞组学方法，揭示了ENL突变如何通过重塑基因调控景观，扰乱肾脏发育。研究还发现，小分子抑制剂可以有效阻止ENL突变引起的转录凝聚体形成和靶基因的过度活化，从而缓解肾脏发育缺陷。这是首次解析表观遗传调控因子突变在肾脏发育中的作用，并提供了潜在的靶向治疗方法[110]。      

肾透明细胞肉瘤（Clear cell sarcoma, CCSK）是儿童罕见肿瘤，仅占儿童肾原发肿瘤5%，但却是儿童第二常见肾脏肿瘤，多见于2-4岁儿童。由于罕见，关于儿童肾透明细胞肉瘤的临床研究非常有限。国际上两大儿童肾脏肿瘤协作组相关数据显示，5年OS接近90%。2024年在上海儿童医学中心牵头下，上海3家儿童血液/肿瘤中心首次报道采用CCCG-WT系列研究方案治疗54例CCSK儿童，I～III期病人5年OS与国外报道相当。肿瘤破裂是独立预后不良因子。化疗后，完全缓解的肺部转移病灶可能可以省略放疗[111]。

2.1.2.7 脑肿瘤研究新进展

脑肿瘤是儿童常见的实体肿瘤，也是儿童癌症死亡的主要原因。中枢神经系统（CNS）肿瘤占儿童癌症的20%，发病率仅次于白血病。常见的脑肿瘤有胶质瘤、室管膜瘤、中枢胚胎性肿瘤如髓母细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤等。近来，随着中枢神经系统肿瘤诊断和治疗的发展，许多患儿的生存期和生活质量已有所改善[31]。

美国一项研究建立了一个免疫基因组学平台O.R.A.N，并应用于O.R.A.N平台进行抗原预测并筛选肿瘤特异性抗原，开发针对特定肿瘤抗原的个性化mRNA疫苗，并在临床前模型中研究了TOFU mRNA疫苗与抗PD-1肿瘤免疫检查点抑制剂疗法（ICI）联合使用的抗肿瘤功效，发现TOFU mRNA疫苗与抗PD-1疫苗具有协同作用[32]。

高级别胶质瘤（HGG）是最致命的脑部恶性肿瘤，尽管有手术、放疗和化疗等多种治疗方式，治愈率仍然非常低。此外，由于原发性复制修复缺陷（RRD）导致耐药，RRD-HGG常在放化疗后会迅速复发。加拿大团队报告了RRD-HGG患者在抗PD-1单药治疗后发生肿瘤进展的挽救性免疫疗法的最大规模注册研究的真实世界数据，研究共纳入了75例RRD-HGG患者。大多数患者在放化疗失败后首次进展时接受了抗PD-1/PDL1单药治疗（n=70；94%）。最常见的病理诊断为胶质母细胞瘤（WHO 4级）。在ICI单药治疗中，55例（73%）患者的肿瘤发生进展，最常见的进展部位是局部（75%）。在这55例患者中，17例（31%）完全停用ICI, 38例（69%）继续使用ICI（根据联盟指南，单独使用或联合CTLA4抑制、MEK抑制和/或再放疗的挽救性联合）。所有75例复发性RRD-HGG患者的中位总生存期为25.5个月，是抗PD-1单药治疗10个月的PFS的两倍多。这表明在抗PD-1单药治疗后进展的部分患者中，挽救性治疗可以显著延长生存期。24例（63%）患者在抗PD-1的基础上加用了伊匹木单抗（CTLA4抑制剂）。两种ICI治疗组的第二次总生存期为12.1个月，3例患者的进展后生存期为20个月[33]。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑瘤之一。国外一项研究发现PHGDH作为髓母细胞瘤治疗靶点的临床相关性，特别是在MYC扩增的MBGRP3中观察到较高的PHGDH表达，表明 PHGDH抑制治疗中可能获益最多的患者群体。此外，MYC扩增的MBSHH也显示出与PHGDH的相关性，为MBGRP3的靶向治疗提供了新的潜在策略[112]。另外，国外另一项研究发现SHH 和 G3/G4 亚组显示出最高的 GD2 表达，因此CAR.GD2T 细胞疗法对这类最具攻击性的MB亚型患者是一种合适的免疫疗法。通过长期共培养实验证明，CAR.GD2 T 细胞对 GD2+ 髓母细胞瘤细胞系和髓母细胞瘤 PDX 模型具有显着的杀伤活性[113]。

弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）是一种儿童脑肿瘤，具有高度侵袭性、难以手术治疗、死亡率高的特点，目前尚无有效的治疗方法。约80%的DIPG患者存在组蛋白H3K27M突变，导致全基因组H3K27me3的降低和转录异常，该突变被认为是DIPG发病的主要推动因素。除了H3K27M突变外，90%的H3.3K27M型DIPG存在p53信号通路异常。具有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）主要发生在儿童和年轻人中，起源于神经系统的中线结构，是一种恶性程度极高的脑瘤。CAR T细胞治疗除了GD2-CART在神经母细胞瘤一些试验外，这类疗法在实体瘤或脑肿瘤中都未显示出持续的抗肿瘤效果。研究人员发现H3K27M+ DMG细胞上有GD2高表达，GD2-CART也在临床前模型展现治疗效果。基于这些研究，斯坦福大学的研究人员启动了首个针对DIPG和脊髓弥漫性中线胶质瘤（sDMG）的1期临床试验（NCT04196413）。研究人员发现静脉输入CAR T可耐受，并且后续侧脑室输注（ICV）CAR T后，DIPG和sDMG患者均出现肿瘤缩小，并在部分患者中产生了持续的抗肿瘤效果。该结果为DIPG以及sDMG这类恶性脑瘤的治疗突破带来了希望[114]。国内一项研究发现吉西他滨在H3K27M存在的条件下诱导DIPG的细胞凋亡。激活cGAS-STING信号及下游RELB介导的非经典NF-κB信号通路，从而促使肿瘤存活。进行药物筛选后发现Fimepinostat与吉西他滨表现出卓越的药物协同性，且Fimepinostat能够抑制吉西他滨激活的非经典NF-κB信号通路，同时阻断PI3K/ AKT信号通路，产生持续的DNA损伤效应，表现出在体外和体内实验中的卓越协同抗肿瘤作用[36]。

中枢神经系统生殖细胞瘤是一种少见的性腺外生殖细胞瘤，常发生于儿童青少年的松果体及鞍上区。近年来，关于中枢生殖细胞肿瘤的治疗进展方面的研究强调了基于风险的治疗调整的生物标志物的重要性。国内一项研究在国际上首次提出了颅内生殖细胞肿瘤的分子分型，完善了100多例肿瘤样本多组学测序，建立了生殖细胞肿瘤迄今为止全球最大的测序研究队列，发现颅内生殖细胞肿瘤根据分子遗传特征可以分为三个亚型：免疫亚型、MYC/E2F亚型和SHH亚型[115]。microRNA和拷贝数变异的识别等生物标志物可能对于治疗分层和评估治疗反应至关重要，目的是减少治疗负担并改善长期结果[37]。另外，国内一项研究表明儿童青少年颅内非纯生殖细胞瘤根据诱导化疗反应及二期手术后的病理结果，对病人进行高度个体化的放疗,对前期化疗反应较好的局限期或转移期病人均降低了放疗强度，仍然取得较好的预后。在保持较高疗效的基础上大大减轻了放疗相关副作用。对前期化疗反应较差的病人，尽管已经增强放疗，效果仍不理想。尚需开发新的治疗方法，以提高疗效[38]。

2.1.2.8 颅外生殖细胞瘤研究新进展

儿童颅外生殖细胞瘤（Extracranial Germ cell tumors，EGCTs）是发生在颅外的生殖细胞肿瘤（Germ cell tumors，GCTs）。在15岁以下的儿童中，约占儿童癌症的3.5%[39]；在青少年（15至19岁）中，这一比例增加到14%。铂类化疗药物的引入使颅外恶性GCTs 5年总体生存率超过90%，然而，仍有20%-30％的晚期MGCTs会复发和死亡。

在过去十年中，国内外一直专注于确定预后因素，促进风险分层的改进，以减少部分患者的治疗，同时确定哪些患者需要加强治疗以改善预后。正在进行的一项针对低危患者监测的3期研究和卡铂与顺铂在中危患者中的随机试验（AGCT1531）提出所有部位的I期肿瘤均行术后观察。但已经完成的AGCT0132[40]结果显示仅I期性腺GCT术后可给予观察随访，其中男性4年EFS和OS分别为74%和100%，25名仅接受手术的女性EFS和OS分别为52%和96%，但卵巢GCT有较高的挽救率，故可接受术后观察。AGCT0132试图将中危患者的PEB治疗减少到3个周期，但3个周期的EFS（89%）显著低于预先设定的参数（92%）。因此，4周期的PEB仍是中危的标准方案。在法国TGM13的研究中，招募了115例非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤患者，根据指标等分为4组，旨在降低化疗负担，5年OS 95%，EFS 87%，该研究认为降低化疗强度并不影响预后[41]。

微小残留病灶及早期检测肿瘤标志物一直是肿瘤生物学研究的重点，特别是miRNA的出现，推动了这一进程。胚胎干细胞中表达的microRNA簇已经被证实为恶性GCT的通用生物标志物[42,43]。

手术是治疗EGCT的主要方式，应遵循无瘤无血手术原则，尽可能保生育能力。国内一项研究对137例卵巢GCT患儿的病例分析显示保留生育能力的手术和不完全的手术分期并不影响预后[44]。无论分期或者病理，在卵巢GCT患者中保留生育能力和缩小手术是原则。同时卵巢组织冻存是保存生育能力的有效方法。大量临床研究表明精准肿瘤切除术、部分阴道切除术、部分或全部宫颈切除术等保守手术，联合术后化疗及必要时放疗已经初步显示出显著增高的OS和良好的保育生存质量。国内另有研究基于2018版专家共识开展临床工作，不断总结分析单中心临床经验，近年来发表2篇单中心文章：《700例儿童颅外生殖细胞肿瘤单中心临床诊疗总结》、《儿童颅外转移性恶性生殖细胞肿瘤诊治经验总结》[45,46]。上海三家儿童医学中心多中心研究结果显示中国儿童颅外GCT的发病率和临床特征与欧美报道相似。不同病理类型和原发部位的年龄分布反映了原始生殖细胞(PGC)错误迁移的肿瘤细胞起源特征。对于原发部位为纵隔的恶性生殖细胞瘤，应探索更有效的治疗方案[47]。

2.1.2.9 视网膜母细胞瘤研究新进展

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，发病与双等位抑制基因Rb1突变、缺失相关，又被双等位遗传性肿瘤。虽然过去的一个世纪，Rb的生存率已经有很大的进步，但是眼球摘除率、视力丧失仍然是占非常大的比例，转移期的RB病死率高达近60%。中国抗癌协会儿童血液肿瘤分会儿童视网膜母细胞瘤协作组制定了了相关指南，并针对RB开展系统的研究，主要研究成果如下： 回顾性分析2005年9月-2021年3月2790例RB临床资料分析：5年OS>95%；转移期RB行大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植18例，3年OS达到83.3%；44例家族性RB5年OS93%[48]； 自2017年参与全球视网膜母细胞瘤现况调查，就不发达国家、地区的RB发病现况和预后开展多中心研究、随访[49,50]。传统的6个疗程CEV（卡铂、依托泊苷和长春新碱）方案虽然有效，但疗程过长、不良反应及并发症较多，给患儿和其家庭带来沉重的负担。国内团队研究高危视网膜母细胞瘤患儿术后辅助化疗的最佳疗程，结果表明，3个疗程的CEV化疗方案与传统方案具有相同的疗效，这有望使更多高危视网膜母细胞瘤患儿受益并写入指南[116]。

2.1.2.10 其他罕见肿瘤研究新进展

儿童实体瘤中有罕见类型的肿瘤发生，比如肺母细胞瘤、胰母细胞瘤、神经内分泌瘤、儿童肾上腺皮质癌等，由于发生率低，研究不多，其进展较为缓慢。仅以肾上腺皮质癌为例介绍。儿童肾上腺皮质癌(ACC) 罕见，常发生于5岁以前，女孩为主，普遍存在男性化特征；儿童肾上腺皮质癌中TP53胚系突变约50-65%[51]。手术是治疗的主要手段，对于晚期疾病的儿童，给予化疗和米托坦的治疗原则；分期早和完全切除是最重要的预后因素；超过 90% 的局部小肿瘤患者长期存活，而转移性肿瘤患者为 10%；尽管肿瘤完全切除，但仍有 50% 的局部大肿瘤患者复发。儿童肿瘤协作组(COG)开展ARAR0332研究，纳入了 78 名患者，分析发现儿童I期肾上腺皮质癌单纯手术可获得较高生存率；II期患者单纯手术失败率高，全身系统治疗有必要。III期患者联合手术+化疗+米托坦综合治疗获得不错生存；IV期患者年龄偏大，生存率低，需要探索新治疗方法；米托坦联合DDP为基础的化疗毒副作用明显，三分之一的患者不能完成治疗[52]。另外，淋巴上皮瘤样癌是一种罕见且源自上皮的恶性肿瘤，可发生在成人和儿童。中山大学肿瘤防治中心团队首次揭示儿童淋巴上皮瘤样癌的临床特点和分子特征，明确儿童淋巴上皮瘤样癌患者是免疫检查点抑制剂治疗的潜在获益人群[117]。

2.2 国内相关重大计划和研究项目

2.2.1 国内重大研究项目

（1）国家儿童肿瘤监测中心（简称中心）是由国家卫生健康委批复，在国家儿童医学中心（首都医科大学附属北京儿童医院）内设置的独立部门。中心开展以医院为基础覆盖全国的儿童肿瘤监测工作，截至2024年2月19日，已建立了1094家监测点。中心定期出版监测年报，于2021年3月正式发布《国家儿童肿瘤监测年报2020》，该本年报为首部描述我国儿童恶性肿瘤出院人次的分布及住院特征的专著；于2023年4月正式发布《国家儿童肿瘤监测年报（2022）》，为我国儿童肿瘤防控工作提供数据支撑。2022年9月，中心完成了首个针对我国儿童和青少年癌症发病率和卫生服务可及性的现状研究，并在顶级期刊The Lancet上发表相关文章，响应了儿童癌症全球倡议，为全球儿童癌症防控添砖加瓦。

（2）张翼鷟教授团队《恶性肿瘤和自身免疫性疾病治疗用生物技术药物早期临床试验评价技术平台的建设》为国家科技重大专项(课题号：2020ZX09201026)，该重大专项包括了儿童肿瘤早期临床研究的内容，现已完成，并发表了高质量的研究文章。

（3）赵强教授团队《溶瘤病毒与安罗替尼协同通过 Dapk3-GSDME 诱导焦亡并活化神经母细胞瘤免疫微环境的机制研究》受到国家自然基金青年项目资助(课题号：32270970)，项目经费54万；《G6PD蛋白在儿童神经母细胞瘤中协调氧化还原稳态的相关研究》受到国家自然基金青年项目资助(课题号：82103380)，项目经费30万；《FSCN1通过调控半胱氨酸代谢重编程抑制铁死亡促进MYCN扩增神经母细胞瘤恶性进展的机制研究》受到国家自然基金青年项目资助(课题号：82403771)，项目经费30万；《Shc3与β-catenin相互作用抑制其泛素化降解途径调控肝细胞肝癌干性及药物敏感性》受到国家自然基金青年项目资助(课题号：82002513)，项目经费24万。

（4）中国抗癌协会小儿肿瘤专委会（以下称CCCG）是目前中国儿童肿瘤领域最早且病种覆盖面最广的设立临床研究小组的学术平台。

临床研究小组2023临床研究汇总

（5）CCCG内科组、外科组和病理组发表方案/共识/指南

2.2.2 国内重大研究计划

（1）赵强教授团队联合重庆医科大学附属儿童医院王珊教授和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心高怡瑾教授获得国家科技部重点研发计划专项《高危神经母细胞瘤发生、复发及转移的分子基础研究》（课题号：2018YFC1313000），课题经费1299万。

（2）倪鑫教授团队《儿童神经母细胞瘤和肝母细胞瘤发病机制及干预策略研究》为国家自然科学基金重大项目（课题号：82293660），课题经费1500万元。

（3）徐敏/潘秋辉团队获得国家自然科学基金重大项目儿童肝母细胞瘤和神经母细胞瘤诊断新策略研究（课题号：82293662 ），课题经费300万。

（4）张翼鷟教授团队《儿童重要肿瘤与血液性疾病的病因和防治关键技术研究》为国家重点研发计划 (项目编号2022YFC2705005) 。该重大研究课题由我国多家儿童肿瘤权威中心和专家参与，并执笔其中实体肿瘤的研究内容。

（5）汪健/胡绍燕教授团队《急性 T 淋巴细胞白血病分子分型及细胞治疗/T-ALL 多维度全景式分子分型及预后评价体系的建立》，获得国家科技部重点研发计划项目资助（课题号：2022YFC2502700），课题经费300万元。

2.3 国内重要研究平台与研究团队

CCCG的研究小组如下（按成立时间顺序）：淋巴瘤研究小组（1995），肾脏肿瘤研究小组（1999），神经母细胞瘤研究小组（2009），肝母细胞瘤研究小组（2009），颅外生殖细胞瘤研究小组（2015），儿童脑肿瘤研究小组（2015），白血病研究小组（2015）、横纹肌肉瘤研究小组（2018），视网膜母细胞瘤研究小组（2021）和实体肿瘤造血干细胞移植小组（2023）。

虽然，面临着临床研究资金缺乏、临床研究培训体系不成熟以及缺乏全职临床研究辅助人员支持等诸多困难，各CCCG临床研究小组始终坚持立足专业，争取国际资源，努力联合国内其他区域性研究小组，并以为全球相关学术领域贡献中国证据为目标。现将各临床研究小组工作归纳汇总如下：

（1）淋巴瘤研究小组：王耀平医生于上世纪90年代中期成立，是CCCG历史最悠久的研究小组。20余年来，汤静燕、唐锁勤和高怡瑾医生做了大量工作，为我国儿童和青少年淋巴瘤治疗水平的提高做了大量工作，除定期发布符合我国国情的诊疗共识外，持续主导多项临床研究（包括多项注册临床研究），涵盖侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤、外周NK- T淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。相关研究报告，相继发表于中华血液学杂志、Med Pediatr Oncol、中华儿科杂志和Ann of Hematol和Br J Heamatol等杂志。近年，引入临床研究PI制度，为年轻学者提供展现才能的平台，促进淋巴瘤专业健康多元化发展。

（2）肾脏肿瘤研究小组：成立于上世纪90年代末，汤静燕，徐敏和孙晓非医生做了大量工作。历经20余年，在充分考虑我国国情前提下，以北美儿童肿瘤协作组（COG）方案为基础，已经推出了CCCG- WT-2003、CCCG- WT-2009、CCCG-WT-2016及CCCG- WT-2019-12修正等多个治疗方案。基于这些方案的回顾性疗效总结，在中华小儿外科、BioMed Res Int和中华儿科杂志等发表。2022年，该研究小组，引入PI制度，王焕民医生主导的“中国儿童双侧肾母细胞瘤”项目正在按序进行中，各项研究成果非常令人期待。

（3）神经母细胞瘤研究小组：成立于2009年。在回顾性分析中国8家儿童肿瘤治疗中心500多例神经母细胞瘤临床数据的基础上，靳燕、袁晓军和赵强等发表神经母细胞瘤CCCG-NB-2015共识多中心中国数据。研究小组在2015年和2021年分别撰写并发布了中国儿童神经母细胞瘤的专家共识。不仅如此，研究小组还通过组织针对儿童神经母细胞瘤的专题讨论会，提高了临床医生的临床处理能力并让公众了解该疾病的最新诊治理念。2018年，在研究小组框架下，由天津医科大学肿瘤医院赵强医生牵头，联合天津医科大学、南开大学、重庆医科大学附属儿童医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心首次申报成功国家科技部重点研发计划专项，并于2021年顺利结题，发表众多高水平的文章同时构建了中国国内首个神经母细胞瘤临床样本和多组学的数据库，为推动神经母细胞瘤基础和临床研究相结合做出了贡献。

（4）肝母细胞瘤研究小组：参照北美COG和欧洲国际儿童肝肿瘤协作组的诊疗模式，吴晔明和袁晓军医生于2009年建立CCCG儿童肝母细胞瘤研究小组，并制定了我国首个全国性肝母细胞瘤诊疗规范，既《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗规范》(CCCGHB2009)(简称武汉方案)，在研究小组内十余家儿童肿瘤治疗中心推广应用，结果于2016年Cancer Letter发布。此外，研究小组于2015年建立临床研究数据库，于2016年发布“儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识（CCCG-HB-2016）”，此项研究结果也已于2023年发表于World J Pediatr。

（5）白血病研究小组：成立于2015年，与汤静燕、竺晓凡、李志光和裴正康医生领导的CCCG-ALL-2015临床研究项目的确立密切相关。2018年，随着国家卫生健康委联合国家发展改革委、人力资源社会保障部、国家医保局、国家中医药局、国家药监局六部委发布的《关于开展儿童白血病救治管理的通知》以来，我国儿童白血病的救治形成三级诊疗网络及全国白血病定点救治医院，形成了CCCG-ALL研究小组，北京CCLG-ALL及广州SCCLG-ALL南北中三大多中心协作组的格局，覆盖除外西藏自治区的全国大部分省市地区，并相继开展了急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病及非早幼粒细胞急性髓系白血病的多中心研究，成果发表在Lancet Oncology、JAMA oncology、JCO、Blood、Nature communication、Leukemia、BJH等国际顶级刊物，大大提高了我国儿童白血病诊疗水平的国际认可度。

（6）横纹肌肉瘤研究小组：在马晓莉和王焕民医生的努力下，于2018年成立。同年12月完成在中国临床试验注册中心研究注册（ChiCTR1800019434），同时开始在各参与单位收集研究数据；至2022年，协作组相继发表《儿童及青少年横纹肌肉瘤多中心临床研究--CCCG-RMS-2016近期疗效研究报告》以及《儿童及青少年横纹肌肉瘤多中心临床研究--CCCG-RMS-2016中期研究报告》，多次在各种全国学术会议上汇报协作组工作。2022年，基于前期研究，协作组牵头完成中国抗癌协会《中国肿瘤整合诊治指南--儿童及青少年横纹肌肉瘤》。

（7）颅外生殖细胞瘤研究小组：成立于2015年，与王珊医生及其团队牵头“中国儿童颅外生殖细胞肿瘤专家共识”的撰写有关。此共识，2017和2018年经历2此较大修改，后因疫情搁置，最终版本“《儿童颅外生殖细胞肿瘤诊疗专家共识（CCCG-GCTs-2021）》将于近期发表。

（8）视网膜母细胞瘤研究小组：成立于2021年，由首都医科大学附属北京同仁医院黄东生医生牵头成立。2022年牵头撰写中国抗癌协会-中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）眼肿瘤分册-视网母细胞瘤的指南撰写。

（9）实体瘤造血干细胞研究小组：成立于2023年11月CCCG秋季会议。黎阳主任负责了研究小组的创立。研究小组成立前调查显示，2021至2023年全国十七家医疗单位的儿童造血干细胞移植中心共进行儿童实体瘤造血干细胞移植（HSCT）398例，其中行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）333例（83.7%），行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）65例（16.3%）。神经母细胞瘤、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和骨及软组织肿瘤的移植工作，将是未来研究小组的主要关注点。

【主编】

王焕民    首都医科大学附属北京儿童医院

竺晓凡    中国医学科学院血液病医院

高怡瑾    上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汤永民    浙江大学医学院附属儿童医院

赵 强    天津医科大学肿瘤医院

张翼鷟    中山大学肿瘤防治中心

【副主编】

徐晓军    浙江大学医学院附属儿童医院

黎 阳    中山大学孙逸仙纪念医院

金润铭    华中科技大学同济医学院附属协和医院

高 亚    西安交通大学第二附属医院

闫 杰    天津医科大学肿瘤医院

秦 红    首都医科大学附属北京儿童医院

王 珊    重庆医科大学附属儿童医院

黄东生    首都医科大学北京同仁医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

杨文钰    中国医学科学院血液病医院

徐 敏    上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

李 杰    天津医科大学肿瘤医院

成海燕    首都医科大学附属北京儿童医院

李璋琳    天津医科大学肿瘤医院

苏 雁    首都医科大学附属北京儿童医院

施诚仁   上海交通大学医学院附属新华医院

汤静燕   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

殷敏智   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

陈 静   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

姜大朋   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

吕志宝   上海交通大学医学院附属上海市儿童医院

蒋莎义   上海交通大学医学院附属上海市儿童医院

蔡娇阳   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

张安安   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

钟玉敏   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汪 健   苏州大学附属儿童医院

胡邵燕   苏州大学附属儿童医院

王金湖   浙江大学医学院附属儿童医院

杨 超   重庆医科大学附属儿童医院

王珍妮   重庆医科大学附属儿童医院

张 谊   首都医科大学北京同仁医院

蒋马伟   上海交通大学医学院附属新华医院

袁晓军   上海交通大学医学院附属新华医院

杨 深    首都医科大学附属北京儿童医院

郑胡镛    首都医科大学附属北京儿童医院

彭晓敏    中山大学孙逸仙纪念医院

熊稀霖    中山大学孙逸仙纪念医院

周 芬    华中科技大学同济医学院附属协和医院

段 超    首都医科大学附属北京儿童医院

阙 旖    中山大学肿瘤防治中心

朱富艺    首都医科大学附属北京儿童医院

万 扬    中国医学科学院血液病医院

靳 燕    天津医科大学肿瘤医院

沈树红    上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

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参考文献（向上滑动阅览）

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