中国抗癌协会

概述

多原发与不明原发肿瘤（Cancer of Multiple and Unknown Primary, CMUP）涵盖两类特殊类型肿瘤：多原发肿瘤（Cancer of Multiple Primary, CMP）及原发不明肿瘤（Cancer of Unknown Primary, CUP）。这两类肿瘤因独特的生物学特性与诊疗困境，成为目前肿瘤学研究的重点领域。

原发不明肿瘤（CUP）是指经组织学确认的转移性恶性肿瘤，且经详细病史询问、体格检查、肿瘤标志物检测、免疫组化检测，以及多种影像学（如X线、B超、CT、MRI、PET/CT等）检查，并由专家进一步判定，最终仍未确定组织起源的恶性肿瘤。不同的国家CUP发病率略有差异，一般为6~16/10万，占所有恶性肿瘤的2.3%~7.8%，为第八大常见肿瘤，死亡率位列第四。作为一类异质性肿瘤，肿瘤早期播散、侵袭性生长以及转移模式的不可预测性是其共同特征，大多数患者治疗手段有限，疗效不佳。

多原发肿瘤（CMP）是指机体同时性或异时性发生2个或2个以上彼此无关的原发恶性肿瘤，可分别来源于同一器官、成对器官、不同系统的器官、同一系统的不同器官；多原发肿瘤的存在不取决于时间，每一个原发肿瘤起源于一个组织或部位，而不是侵袭、复发或转移。多原发肿瘤相对于其他常见肿瘤而言，发病率较低，临床少见。美国第二原发肿瘤占所有肿瘤的比例为9.3%，欧洲为6.3%，中国为0.6%~2.67%。近年来，随着医疗技术的进步，长期生存的肿瘤患者明显增加，而多原发肿瘤发生率有升高趋势。

CMUP是一类生物学特性复杂的异质性肿瘤，其发生发展受遗传因素、环境因素等多种因素影响，临床诊疗难度较大。目前国内外均缺乏公认的诊断标准和治疗方案，仍需要更多的临床研究加深我们对这类疑难肿瘤的理解，从而在根源上指导临床实践。

本报告系统梳理了CMUP领域的最新突破，我们可以看到CMUP领域的研究已经取得了显著的进展，国内外均在国际顶级期刊发布了重磅研究，涉及部位特异性治疗、靶向治疗、基因表达谱检测、液体活检、人工智能算法等方面。这些进展不仅重构了CMUP的基础理论框架，更为实现个体化分层治疗奠定了转化医学基础。

2. 我国多原发和不明原发肿瘤研究进展

2.1 本学科研究新进展

2.1.1  90 基因检测指导的部位特异性治疗将CUP患者疾病进展风险降低32%

对于预后不良的原发不明肿瘤（CUP）患者，经验性化疗仍是标准治疗。尽管基因表达谱分析技术已用于识别CUP患者的原发灶，但其临床获益尚未被证实。本研究旨在评估基于肿瘤组织起源基因检测（Canhelp-Origin，90基因检测）的部位特异性治疗在CUP患者中的疗效和安全性。这项随机对照试验在复旦大学附属肿瘤医院开展。入组患者年龄18-75岁，经组织学证实为未经治疗的转移性腺癌、鳞状细胞癌、低分化癌或低分化肿瘤，且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分，无法接受局部根治性治疗。患者按Pocock和Simon最小化法1:1随机分组，接受部位特异性治疗或经验性化疗。部位特异性治疗组的肿瘤原发部位通过90基因检测预测并据此选择治疗方案。主要终点为意向治疗人群的无进展生存期。2017年9月18日至2021年3月18日期间，182例患者（男性105例[58%]，女性77例[42%]）被随机分配至部位特异性治疗组（n=91）或经验性化疗组（n=91）。截至2023年4月30日，部位特异性治疗组中位随访时间为33.3个月（30.4–51.0），经验性化疗组为30.9个月（27.6–35.5）。部位特异性治疗组的中位无进展生存期显著长于经验性化疗组（9.6个月 vs 6.6个月；未校正风险比0.68；P=0.017）。在167例开始计划治疗的患者中，部位特异性治疗组82例患者中有46例（56%）、经验性化疗组85例患者中有52例（61%）发生3级或更严重治疗相关不良事件。部位特异性治疗组和化疗组最常见的不良事件分别为中性粒细胞计数减少（36例[44%] vs 42例[49%]）、白细胞计数减少（17例[21%] vs 26例[31%]）和贫血（10例[12%] vs 9例[11%]）。这项单中心随机试验表明，在未经治疗的CUP患者中，基于90基因检测的部位特异性治疗相比经验性化疗显著改善无进展生存期。因此，90基因检测指导的部位特异性治疗有望开启原发不明肿瘤的新诊疗格局，为更多原发不明肿瘤患者提供更有效的个体化治疗。

2.1.2 90基因检测助力真实世界疑难肿瘤患者的溯源诊断

‌原发灶不明或不确定的转移性癌症在诊断和治疗中面临重大挑战，常导致临床决策困难及预后不佳。研究表明，肿瘤组织起源基因检测（Canhelp-Origin，90基因检测）可有效预测肿瘤原发部位并指导部位特异性治疗以改善预后。本研究旨在评估90基因检测对诊断不明或原发灶不确定患者的临床有效性。研究纳入标准诊疗流程中需行90基因检测的患者，收集其人口统计学特征、肿瘤特征及临床病史。通过对比该检测预测的肿瘤类型与最终组织病理学诊断，评估其分析性能。在303例分析病例中，90基因检测为295例（97.4%）患者提供了基于分子特征的肿瘤类型预测。与组织病理学诊断的总体一致性为88.5%（170/192）。在单个怀疑部位患者（n=140）中，90.7%的病例通过检测确认了疑似诊断；对于需鉴别诊断的患者（n=52），82.7%的病例通过检测缩小了鉴别范围。此外，在组织病理学诊断为CUP（n=103）的病例中，该检测提供了具有潜在临床意义的分子肿瘤类型预测。本研究证实，90基因检测对疑难病例的诊断及潜在治疗方案选择具有重要影响，其作为标准化分子检测手段可优化原发灶不明或不确定转移癌患者的后续诊疗流程。

2.1.3 利用基于细胞学的深度学习模型预测CUP的肿瘤起源

原发不明肿瘤因其难以捉摸的特性而面临诊断挑战。多数CUP病例以胸膜及腹膜浆液性积液为主要临床表现。本研究基于四家三甲医院57,220例病例的细胞学图像，开发了一种利用细胞的组织学特征的深度学习模型（TORCH），可同时实现恶性肿瘤识别及胸腹水样本中肿瘤原发灶的预测。该模型在三个内部测试集（n=12,799）和两个外部测试集（n=14,538）中表现优异：在癌症诊断方面，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.953-0.991；在肿瘤原发灶定位方面，AUC达到0.953-0.979。TORCH对原发灶的预测准确率（top-1）为82.6%，前三候选准确率（top-3）达98.9%。与病理学家诊断结果相比，TORCH展现出更高的预测效能（1.677 vs 1.265，P<0.001），并显著提升初级病理医生的诊断评分（1.326 vs 1.101，P<0.001）。接受与TORCH预测肿瘤类型一致治疗方案的CUP患者，其总生存期显著优于治疗方案不一致患者（27月 vs 17月，P=0.006）。本研究证实TORCH可作为临床实践中有效的辅助诊断工具，但其应用仍需通过随机试验进一步验证。

2.1.4 液体活检在预测CUP患者癌症类型的应用

新一代测序技术虽提升了个体化癌症治疗，但CUP的精准诊疗仍面临挑战。本研究利用游离DNA（cfDNA）的优势，基于机器学习算法开发了一种无创溯源模型。利用cfDNA的片段大小分布、拷贝数变异、核小体覆盖模式、突变特征谱及癌症相关热点突变区域，可识别16种癌症的组织来源（TOO），避免了传统活检或影像学检查的局限性。该模型使用2,793例cfDNA样本训练模型，并在1,863例验证集中验证检测性能。结果表明，训练集中，Top 1和Top 2预测准确率分别为80.20%（2240/2793）及90.26%（2521/2793）。验证集中，Top 1和Top 2预测准确率分别为81.80%（1524/1863）及90.07%（1678/1863）。其中，肺癌预测准确率最高（Top 1=95.9%，Top 2=98.0%），胆道系统及肾癌最低（Top 1=54.3%及57.4%，Top 2=71.6%及63.2%）。16例CUP患者中，12例（75%）的TOO预测结果与病理学共识一致。2例CUP患者经模型预测为肺癌，靶向测序进一步鉴定出肺腺癌分子标志物，并据此推荐了放化疗方案。本研究通过整合机器学习算法与cfDNA的突变、片段组学及表观遗传特征，开发出高精度TOO预测模型。该模型在多种癌症类型中均显示出预测与实际原发灶的高度一致性，为基于无创cfDNA样本鉴定CUP提供了重要技术支撑。

2.1.5 大规模队列研究提示乳腺癌放疗或增加第二原发癌的风险

乳腺癌（BC）放疗（RT）可能增加第二原发癌（SPCs）风险，但相关研究尚不充分。基于美国SEER数据库1988-2018年数据，纳入248,268例女性BC患者，识别初始治疗5年后发生的SPCs，采用Fine-Gray模型及泊松回归比较RT与非RT组的SPCs风险。结果表明，55.4%的患者接受手术联合RT。RT组SPCs发生率更高，但发病率从1990年的6.9%显著降至2012年的0.2%。RT组30年累积SPCs发生率为24.69%，非RT组为18.11%。放疗显著增加以下癌症发生风险：SPCs（HR=1.29, 95%CI 1.26-1.33）、BC（HR=1.58）、呼吸系统癌（HR=1.21）、皮肤癌（HR=1.26）、白血病（HR=1.30）、软组织癌（HR=1.78）、眼及眼眶癌（HR=2.21），但降低多发性骨髓瘤风险（HR=0.76）。随年龄增长及BC诊断年份推移，乳腺癌患者RT相关的风险（RR）下降，随着潜伏期延长而风险增加，呼吸系统癌症的RR动态趋势则与之相反。与非RT组及普通人群相比，RT组SPCs标准化发病率比更高。尽管RT与非RT组SPCs的15年总生存率相似，但SPCs使30年生存率从35.64%降至23.90%。放疗可能增加乳腺癌幸存者再次发生乳腺癌、呼吸系统癌症、皮肤癌、软组织癌、眼及眼眶癌和白血病的风险。应根据SPCs的特殊类型及时诊断，以提高患者的生活质量。

2.2 国内相关重大计划和研究项目

2.2.1 国内研究项目

由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、罗志国教授团队牵头的全球首个针对原发不明肿瘤的前瞻性随机对照III期临床研究（Fudan CUP-001研究）于2017年9月启动（ClinicalTrials注册号：NCT03278600）。Fudan CUP-001研究旨在评估肿瘤组织起源基因检测（90基因检测）指导的部位特异性治疗在CUP治疗中的疗效和安全性。研究历时7年，取得了突破性研究成果，于2024年7月发表于国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，影响因子51.1）。研究结果显示，通过90基因检测预测CUP患者的肿瘤组织起源并进行部位特异性治疗的中位无进展生存期为9.6个月，显著优于传统经验性化疗的6.6个月，疾病进展风险降低32%，达到主要研究终点。同时，部位特异性治疗组和经验性化疗组患者出现≥3级的治疗相关不良事件无统计学差异，表明部位特异性治疗在安全性上具有良好的耐受性。Fudan CUP-001研究有望开启原发不明肿瘤的新诊疗格局，为更多原发不明肿瘤患者提供更有效的个体化治疗。

2.2.2 国内研究计划

由于原发灶不明肿瘤在临床实践中尚缺少统一的标准及命名，所以该病种的诊疗尚未成体系，病人广泛分散在各科室，基于中国人群的原发灶不明肿瘤尚无大范围的流行病学统计数据，为填补这一空白，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会将在本专委会成员单位范围内，选取十余家核心医院，完成5-10年内该病种的发病率、临床特征及生存数据统计。

免疫治疗已成为恶性肿瘤的重要治疗方法，单用或与其他化疗药物联用在肿瘤治疗中显示出良好的疗效，但其在CUP中的治疗意义尚不明确。复旦大学附属肿瘤医院研究团队计划构建基于基因表达谱的CUP免疫治疗疗效预测模型，用于探索不同预测肿瘤类型的免疫治疗疗效的差异，有望推动CUP个体化免疫治疗的发展，为CUP的临床治疗开辟新的途径。

2.3 国内重要研究平台与研究团队

目前，我国参与多原发和不明原发肿瘤研究的平台和团队主要有中国抗癌协会CMUP专委会、江苏省抗癌协会CMUP专委会、上海市抗癌协会CMUP专委会、广东省抗癌协会CMUP专委会、陕西省抗癌协会CMUP专委会、天津市抗癌协会CMUP专委会、成都市抗癌协会CMUP专委会、浙江省抗癌协会CMUP专委会、河北省抗癌协会CMUP专委会、复旦大学附属肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤团队、江苏省肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤团队、浙江大学医学院附属第一医院多原发和不明原发肿瘤团队、天津大学肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤团队、浙江大学医学院附属邵逸夫医院多原发和不明原发肿瘤团队、陕西省肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤团队、解放军总医院多原发和不明原发肿瘤团队、江南大学附属医院多原发和不明原发肿瘤团队、四川大学华西医院多原发和不明原发肿瘤团队、湖南省肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤团队等。

3. 国内外研究进展比较

3.1 国际多原发和不明原发肿瘤学科发展现状

3.1.1 预后不良CUP患者疾病控制后分子靶向治疗与化疗的对比

接受标准铂类化疗治疗的预后不良亚型原发灶不明肿瘤（CUP）患者生存结局较差。目前尚不清楚通过全面基因组分析（CGP）指导的一线治疗能否改善预后。CUPISCO临床试验旨在验证分子指导治疗策略相较于标准化铂类化疗能否改善新确诊、预后不良、非鳞状CUP患者的生存结局。这是一项在美国以外34个国家159个中心开展的II期、前瞻性、随机、开放标签、活性对照、多中心临床试验。经中心资格评审确认的CUP患者（可接受的病理类型包括腺癌和低分化癌）且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分，经CGP分析后，接受三周期标准一线铂类化疗实现疾病控制的患者，按3:1比例随机分配至MGT组或继续化疗组（至少额外三周期）。主要终点为意向治疗人群中研究者评估的无进展生存期。2018年7月10日至2022年12月9日期间，共1505例筛查患者中636例（42%）入组。治疗期中位随访时间为24.1个月。438例诱导化疗后达到疾病控制的患者中，436例完成随机分组：326例（75%）进入MGT组，110例（25%）进入化疗组。意向治疗人群中，MGT组中位无进展生存期为6.1个月（95% CI 4.7-6.5），化疗组为4.4个月（4.1-5.6）（风险比0.72 [95% CI 0.56-0.92]；p=0.0079）。MGT组相关不良事件发生率与化疗组相似或更低。在未经治疗的预后不良非鳞状CUP患者中，诱导化疗后实现疾病控制者接受CGP指导下的MGT治疗，相较于标准化铂类化疗可显著延长无进展生存期。基于此结果，我们建议在预后不良CUP患者的初始诊断阶段即开展CGP检测。

3.1.2 用于CUP的组织起源鉴定的cfDNA甲基化的分类器

原发灶不明肿瘤（CUP）因生物学异质性及对标准化疗的低应答率，仍是诊断与治疗的难题。通过分子层面预测原发灶（TOO）可优化CUP的诊断，而液体活检技术可减少组织样本获取障碍。然而，目前液体活检的TOO预测尚未在CUP队列中有过相关研究。本研究提出CUPiD—一种基于循环游离DNA（cfDNA）甲基化特征的机器学习分类器，可精准预测29种肿瘤类别的组织起源。在包含13种癌症类型患者（n=143）及27例非癌对照的cfDNA样本中，CUPiD的总体灵敏度为84.6%，TOO预测准确率达96.8%。在41例CUP患者的独立队列中，CUPiD成功预测32/41例（78.0%）患者的原发灶，其中88.5%（23/26例）患者的预测结果与后续确诊或诊断怀疑的原发灶一致。研究表明，结合cfDNA突变数据，CUPiD在难治性癌症群体中展现出重新分类诊断和调整治疗方案的潜力。

3.1.3 92基因检测有助于CUP患者的个性化治疗方案选择

原发灶不明肿瘤（CUP）是一种以转移性癌症为特征且原发部位无法通过临床手段确定的综合征。尽管CUP患者预后不良，但基于临床特征、病理学诊断及分子检测指导的器官特异性治疗可改善总生存期。92基因检测（CancerTYPE ID）是一种基于基因表达谱的分类器，可辅助诊断原发灶不明或诊断不确定的转移性癌症的组织起源。本研究通过MOSAIC数据库报告CUP患者的致癌基因变异（如KRAS、IDH1/2、BRCA1/2及BRAF）频率，以明确潜在治疗选择。MOSAIC数据库收录了接受CancerTYPE ID检测及NeoTYPE生物标志物检测的CUP患者信息。肿瘤活检样本通过CancerTYPE ID进行肿瘤类型鉴定，并进一步检测致癌基因变异（包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2及BRAF）。结果表明，在MOSAIC数据库的3168例CUP患者中，CancerTYPE ID成功识别出92.5%（2929例）患者的肿瘤类型。最常见组织学类型为腺癌（75.4%），其中胰胆管癌为最常见的癌种（24.9%）。18.8%（597例）的活检样本检出KRAS、IDH1/2、BRCA及BRAF基因变异。24.6%（147例）患者可能适用FDA批准的癌症特异性靶向治疗。本回顾性研究支持将CancerTYPE ID整合至CUP患者的临床评估流程，以辅助确定原发灶类型及识别可干预的基因变异。该策略可使更多CUP患者受益于FDA批准的器官特异性靶向治疗或临床试验入组。

3.1.4 基于深度学习联合microRNA表达鉴别CUP的组织起源

原发灶不明肿瘤（CUP）具有高度侵袭性，患者中位生存期仅有3至6个月。由于CUP患者的组织起源（TOO）未知，难以制定个体化治疗方案。因此，开发快速且可临床实施的TOO鉴定方法对CUP治疗至关重要。非编码RNA（noncoding RNAs）因抗化学降解特性，可能是原发灶识别的潜在标志物。本研究旨在通过数据驱动的机器学习方法，评估微小RNA（microRNAs）作为高精度生物标志物在转移性癌症中检测TOO的潜力。使用TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据集的microRNA表达数据，并评估从简单分类器到深度学习的多种机器学习算法来构建分类器。通过置换特征重要性分析确定潜在microRNA标志物，并采用主成分分析和t-SNE进行可视化验证。在TCGA转移性样本中，深度学习模型TOO检测准确率达97%（351/362）。决策树模型初始准确率为62.5%（226/362），而逻辑回归模型则提升至93.2%（337/362），深度学习进一步优化至97%。在独立验证集中，决策树准确率为41.2%（77/188），深度学习达80.4%（151/188）。特征重要性分析显示，microRNA-10b、microRNA-205和microRNA-196b为预测TOO的前三位关键标志物。结果表明，基于机器学习技术可设计高精度TOO检测方法，为CUP患者提供治疗依据。由于microRNA通过细胞分泌的细胞外囊泡分布于全身，其存在于血浆中使其成为液体活检的理想标志物。本研究为开发基于microRNA的癌症溯源技术的发展奠定了基础。

3.1.5 全面基因组分析筛选预后不良CUP患者中适合接受精准治疗的个体

当前指南推荐采用联合化疗方案治疗预后不良的原发灶不明肿瘤（CUP）患者，而基于生物标志物的靶向治疗可能提供额外获益。CUP患者的基因组生物标志物全面分析在真实临床实践中的可行性和有效性数据仍不足。本研究纳入2015至2021年间于德国埃森西德癌症中心接受治疗的156例符合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南定义的预后不良型CUP患者。临床参数和结局数据从医院电子信息系统提取，尽可能使用石蜡包埋肿瘤组织，通过QIAseq多模态泛癌分析Panel进行基因组生物标志物分析。结果表明，非鳞状组织学类型、高肿瘤负荷及年龄>60岁与较差的生存结局相关。仅50例患者（32%）可进行完整生物标志物分析，凸显真实临床场景中组织样本获取的局限性。在17例患者（占分析队列34%，总人群11%）中鉴定出24种潜在可干预的基因组变异。其中，高肿瘤突变负荷及BRCA突变最为常见。CUP患者的精准医学在真实临床实践中受限于组织样本可及性及可干预变异的有限性。未来需强调充分活检的必要性，并前瞻性探索基于血液的生物标志物分析技术，以推动此类患者的治疗进展。

3.2 国际重大研究计划和重大研究项目

3.2.1 国际重大研究项目

CUPISCO临床试验（ClinicalTrials注册号：NCT03498521）是一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究，在34个国家的159个研究中心进行，旨在预后不良的CUP患者中评估基于NGS检测指导下的治疗是否优于传统的以铂类为基础的经验性化疗。CUPISCO研究最新成果显示，对于初治、预后不良、非鳞癌的CUP患者，在诱导化疗达到疾病控制后，基于分子指导的治疗相较于铂类化疗，显著改善CUP患者的无进展生存期（6.1个月 vs. 4.4个月）。此外，基于分子指导治疗的相关不良事件发生率相似或更低，保障了安全性。该研究证明了在初诊CUP患者中纳入全基因组分析的价值，可为治疗决策提供信息。尽管CUPISCO临床试验为CUP的精准治疗提供了更多证据，但入组患者中，仅1/4的CUP患者携带可靶向的基因变异，并接受了精准治疗；剩余3/4的CUP患者未接受个体化治疗方案，无法满足大部分患者的治疗需求。此外，研究中的靶向或免疫治疗药物尚未获批用于泛癌，存在超适应症用药，且临床试验结果的推广依赖于全基因组测序在国内的普及程度，限制了研究结果在临床实践中的应用。

3.3 我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会的成立，标志着该领域研究进入了新的阶段。它将促进临床研究的深入，通过整合全国研究资源，搭建大型临床数据库和生物样本库，开展多中心、大样本、高质量的临床研究，为开发新的治疗策略和药物提供科学依据。CMUP专业委员会为专家学者提供了集中交流、研讨和合作的平台，促进学科知识的共享和创新。通过举办学术研讨会、发布研究成果、编写专业指南等方式，推动诊疗技术的标准化和规范化，提升我国在该领域的国际影响力。

由我国研究者发起的、全球首个原发不明肿瘤前瞻性随机对照III期临床研究取得了突破性的进展，研究成果发表于国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上。这一成果不仅标志着我国在原发不明肿瘤研究领域达到了国际领先水平，也展示了我国研究团队在肿瘤学领域的创新能力和科研实力。同时，该突破也激发国内肿瘤学界的研究热情，吸引更多科研力量投入原发不明肿瘤研究，推动学科发展和创新。

3.3.2 存在的不足

与西方国家相比，中国在多原发和不明原发肿瘤领域的研究起步较晚，研究积累相对较少，研究基础相对薄弱。因此，我们需要加强基础研究，提高研究水平，逐步缩小与国际先进水平的差距。此外，国内临床医生对多原发和不明原发肿瘤认识不足，且这类患者分布比较分散，导致临床数据的收集和整合存在挑战。随着多原发和不明原发肿瘤专业委员会的成立，将有助于整合全国范围内的研究资源，为多原发和不明原发肿瘤学科的发展注入新的活力。

【主编】

胡夕春   复旦大学附属肿瘤医院

罗志国   复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

潘宏铭   浙江大学医学院附属邵逸夫医院

巴 一   北京协和医院

史艳侠   中山大学肿瘤医院

马 飞   中国医学科学院肿瘤医院

张红梅   陕西西京医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈 曦   解放军第900医院

蔡 莉   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

陈 誉   福建省肿瘤医院

陈 静   华中科技大学同济医学院附属协和医院

陈小兵   河南省肿瘤医院

崔久嵬   吉林大学第一附属医院

邓 婷   天津医科大学肿瘤医院

方 勇   浙江大学医学院附属邵逸夫医院

方美玉   浙江省肿瘤医院

华 东   江南大学附属医院

李 晟   江苏省肿瘤医院

刘 波   山东省肿瘤医院

刘继彦   四川大学附属华西医院

刘新兰   宁夏医科大学总院肿瘤医院

柳 江   新疆自治区人民医院

卢彦达   海南医学院第一附属医院

罗治彬   重庆市人民医院

祁玉娟   青海省人民医院

孙 涛   辽宁省肿瘤医院

王理伟   上海交大附属仁济医院

邬 麟   湖南省肿瘤医院

谢伟敏   广西医科大学附属肿瘤医院

杨静悦   陕西西京医院

杨润祥   云南省肿瘤医院

姚俊涛   陕西省肿瘤医院

张晓伟   复旦大学附属肿瘤医院

赵 林   北京协和医院

赵 达   兰州大学附属第一医院

郑 莹   复旦大学附属肿瘤医院

邹青峰   广州医科大学附属肿瘤医院

【专家顾问】

顾康生   安徽医科大学第一附属医院

姜 达   河北省肿瘤医院

常红霞   山西省肿瘤医院

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参考文献（向上滑动阅览）

[1] Pavlidis N，Rassy E，Smith?Gagen J.Cancer of unknown primary：Incidence rates，risk factors and survival among adolescents and young adults[J].Int J Cancer，2020，146（6）：1490?1498.

[2] Pavlidis N，Fizazi K.Cancer of unknown primary (CUP)[J].Crit Rev Oncol Hematol，2005，54(3):243-250.

[3] Varadhachary GR，Raber MN.Cancer of unknown primarysite[J].N Engl J Med，2014，371(8):757-765.

[4] Dennis JL，Hvidsten TR，Wit EC，et al.Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin:development of a diagnostic algorithm[J].Clin Cancer Res，2005，11(10):3766-3772.

[5] Mevio E，Gorini E，Sbrocca M，et al.The role of positron emission tomography(PET) in the management of cervical lymphnodes metastases from an unknown primary tumour[J].Acta Otorhinolaryngol Ital，2004，24(6):342-347.

[6] Ambrosini V，Nanni C，Rubello D，et al.18F-FDG PET/CT in the assessment of carcinoma of unknown primary origin[J].Radiol Med，2006，111(8):1146-1155.

[7] Fencl P，Belohlavek O，Skopalova M，et al.Prognostic and diagnostic accuracy of 18F-FDG-PET/CT in 190 patients with carcinoma of unknown primary[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2007，34(11):1783-1792.

[8] Rassy E，Pavlidis N．Progress in refining the clinical management of cancer of unknown primary in the molecular era[J]．Nat Rev Clin Oncol，2020，l7(9)：541-554．

[9] Jones W，Allardice G，Scott I，et al．Cancers of unknown primary diagnosed during hospitalization:a population-based study[J]．BMC Cancer，2017，17(1):85-96．

[10] Hainsworth JD，Greco FA．Management of patient with cancer of unknown primary site[J]．Oncology(Huntingt)，2000，14(4)：563-574．

[11] Brewster DH，Lang J，Bhatti LA，et al.Descriptive epidemiology of cancer of unknown primary site in Scotland，1961-2010[J].Cancer Epidemiol，2014，38(3):227-234. [2] Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012;379(9824):1428-1435.

[12] Berrington DA，Curtis RE，Kry SF，et al.Proportion of second cancers attributable to radiotherapy treatment in adults:a cohort study in the US SEER cancer registries[J].Lancet Oncol，2011，12(4):353-360.

[13]  Rosso S，De Angelis R，Ciccolallo L，et al.Multiple tumours in survival estimates[J].Eur J Cancer，2009，45(6):1080-1094.

[14] Liu X, Zhang X, Jiang S, et al. Site-specific therapy guided by a 90-gene expression assay versus empirical chemotherapy in patients with cancer of unknown primary (Fudan CUP-001): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):1092-1102.

[15] Qi P, Sun Y, Pang Y, et al. Diagnostic Utility of a 90-Gene Expression Assay (Canhelp-Origin) for Patients with Metastatic Cancer with an Unclear or Unknown Diagnosis. Mol Diagn Ther. 2025;29(1):81-89.

[16] Tian F, Liu D, Wei N, et al. Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning. Nat Med. 2024;30(5):1309-1319.

[17] Bao H, Tang H, Chen X, et al. Utility of liquid biopsy for predicting cancer type and informing treatment of carcinoma with unknown primary. JCO 42,e13606-e13606(2024).

[18] Hou N, Wang Z, Ling Y, et al. Radiotherapy and increased risk of second primary cancers in breast cancer survivors: An epidemiological and large cohort study. Breast. 2024;78:103824.

[19] Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet. 2024;404(10452):527-539.

[20] Conway AM, Pearce SP, Clipson A, et al. A cfDNA methylation-based tissue-of-origin classifier for cancers of unknown primary. Nat Commun. 2024;15(1):3292.

[21] Fuentes Bayne HE, Kasi PM, Ma L, et al. Personalized Therapy Selection by Integration of Molecular Cancer Classification by the 92-Gene Assay and Tumor Profiling in Patients With Cancer of Unknown Primary. JCO Precis Oncol. 2024;8:e2400191.

[22] Raghu A, Raghu A, Wise JF. Deep Learning-Based Identification of Tissue of Origin for Carcinomas of Unknown Primary Using MicroRNA Expression: Algorithm Development and Validation. JMIR Bioinform Biotechnol. 2024;5:e56538.

[23] Zaun G, Borchert S, Metzenmacher M, et al. Comprehensive biomarker diagnostics of unfavorable cancer of unknown primary to identify patients eligible for precision medical therapies. Eur J Cancer. 2024;200:113540.